肿瘤恶病质新研究，有望改善治疗

小五

来源:觅健 2024-05-24 09:51:07

940阅读

关键词：恶病质

肿瘤恶病质新研究，有望改善治疗

原创 NEJM医学前沿 NEJM医学前沿 2024-04-22 12:04 北京听全文

《NEJM医学前沿》周一【肿瘤深度观察】栏目就临床肿瘤学热点问题，梳理《新英格兰医学杂志》等顶级杂志近期论文，综述前沿进展，洞见未来方向。

恶病质是一种以体重减轻、肌肉和脂肪组织萎缩以及系统性炎症为特征的全身性疾病。恶病质是癌症患者的主要并发症和死亡原因之一。除了癌症以外，还有多种慢性、非恶性疾病都会引发恶病质，包括心力衰竭、肾功能衰竭、慢性阻塞性肺病、神经系统疾病、艾滋病和类风湿性关节炎等。据估计，癌症患者恶病质发病率可达25%~70%，严重影响患者生活质量（QOL），加重治疗相关毒性。

有效干预恶病质对于提升癌症患者生活质量，改善预后具有重要意义。然而，尽管针对恶病质病理生理学机制研究取得了一定进展，基于可能的机制开发的众多药物只是部分有效甚或无效。目前还没有获得美国食品药品管理局（FDA）批准的有效治疗方法。

恶病质临床试验失败的原因众多，根本原因可能在于人们仍未透彻了解恶病质机制和自然病程。近日，北京大学未来技术学院肖瑞平教授、胡新立研究员携手在Nature Metabolism杂志发表文章，揭示了乳酸-GPR81通路在癌症恶病质发生中的重要作用，为恶病质治疗提供了新的思路。我们综合Nat Metab、Science、Nat Rev Clin Oncol等杂志的论文，对此进行简介。

恶病质研究概述

体重减轻通常由食物摄入量减少和（或）能量消耗增加引起。既往研究认为，肿瘤相关恶病质的这些生理变化由肿瘤微环境分泌的某些细胞因子驱动。例如，生长分化因子15（GDF15）、脂质运载蛋白2（lipocalin-2）和胰岛素样蛋白3（INSL3）等因子可通过与中枢神经系统中的食欲调节位点结合抑制食物摄入，导致患者厌食；IL-6、PTHrP、activin A等因子通过激活分解代谢途径和增加能量消耗驱动体重减轻和组织萎缩。目前，对恶病质机制的研究也主要集中在这些分泌蛋白上，很少有研究涉及肿瘤代谢物与恶病质之间的关联。肖瑞平教授、胡新立研究员另辟蹊径，从肿瘤代谢物角度出发，揭示出肿瘤相关恶病质的重要机制（图1）。

首先，肖瑞平教授团队筛查了健康对照组和肺癌恶病质模型小鼠血液中的数千种代谢物，发现乳酸是恶病质小鼠中升高最显著的代谢产物。血清乳酸水平随肿瘤生长不断升高，并与荷瘤小鼠体重变化呈现强烈的相关性。从肺癌患者中收集的血清样本证实，乳酸在人类癌症恶病质进展中也扮演着关键角色。

为了明确高水平乳酸是否会导致恶病质，研究团队通过皮下植入渗透压泵将乳酸递送至健康小鼠血液中，人为地将小鼠血清乳酸水平升高至恶病质小鼠水平，2周后，小鼠出现了典型的恶病质表型，如体重减轻、脂肪和肌肉组织萎缩等。以上结果提示，乳酸诱导的脂肪重塑与癌细胞诱导的脂肪重塑相似，乳酸不仅是癌症恶病质的特征性代谢产物，也是癌症诱导高分解代谢表型的关键介质。

接下来，他们发现乳酸受体GPR81的缺失可在不影响血清乳酸水平的情况下有效缓解肿瘤和血清乳酸诱导的恶病质表现。由于GPR81在脂肪组织中高表达，并且恶病质发展过程中，脂肪组织的变化早于骨骼肌，因此在小鼠脂肪组织中特异性敲除GPR81效果与全身敲除类似，改善了肿瘤引起的体重减轻及脂肪和骨骼肌消耗，这说明脂肪组织中的GPR81是乳酸驱动癌症恶病质发展必需的。

进一步研究证实，乳酸分子与GPR81结合后，通过Gβγ-RhoA/ROCK1-p38信号级联通路驱动脂肪褐变、脂肪分解和全身产热增加，而不是经典的PKA途径。

机制研究的临床意义

乳酸是糖酵解过程产生的代谢产物。研究表明，乳酸通过与细胞膜上受体相互作用，参与多种生理过程，包括抑制神经元活动，促进肿瘤血管生成以及调节免疫细胞功能等。考虑到肿瘤产生的乳酸对机体的负面效应，特异性靶向乳酸生成和信号转导的关键分子，可能会为癌症恶病质患者提供更多的治疗选择。例如，抑制LDH（催化丙酮酸转化为乳酸），MCT1和MCT4（与乳酸释放和摄取相关的转运蛋白）等分子的药物正处于早期开发阶段；目前有3种市售的ROCK抑制剂被FDA批准用于眼部疾病治疗，这些药物同样有望用于抑制乳酸-GPR81信号转导。

肖瑞平教授团队的研究也在小鼠荷瘤模型中初步证实，使用Gβγ，ROCK1或 p38抑制剂，均可有效缓解小鼠体重和组织肿瘤减轻，表明靶向乳酸/GPR81信号通路的各个节点均有助于改善恶病质。

这项研究拓宽了我们对于乳酸信号、脂肪组织功能和癌症恶病质的理解，但也存在一些问题。首先，研究中人类患者的样本较少，仅26例；临床上癌症恶病质患者血清乳酸水平升高是否是一种普遍现象，需要更大规模的样本数据验证。另外，有学者仍然对乳酸会引起恶病质持怀疑态度，因为患者的乳酸水平高于正常水平并非常见现象。虽然癌细胞主要通过有氧糖酵解的方式来产生ATP，以满足其快速增殖的能量需求，在这个过程中会产生大量乳酸，但是肝脏会将血液中的乳酸转化为葡萄糖。高乳酸是一种临床危急状态，其会导致患者休克。只有在特殊情况下，乳酸才会在患者血液中存在足够长的时间，达到引发恶病质的条件。

恶病质的现有治疗

尽管癌症相关恶病质发生机制研究取得了可喜成果，但这些发现尚未转化为有效治疗方法，因此目前还没有针对此类患者的治疗标准，但部分学会组织，如ESMO和欧洲临床营养与代谢学会已经制定了临床指南。目前，国际指南强烈建议通过营养、运动和药物治疗等方法促进新陈代谢和减少分解代谢（图2）。

营养干预

部分临床试验、系统综述等数据显示，营养干预可改善体重、食物摄入（包括能量和蛋白质）以及总生存（OS），并减少接受不同抗肿瘤治疗不良事件发生率，降低住院率和死亡率。营养干预对预防癌症患者肌肉流失至关重要。干预措施包括营养咨询和教育，以及根据患者病情给予口服膳食补充剂和肠内和/或肠外营养。

特殊营养物质可通过减轻炎症和分解代谢来减少肌肉萎缩。例如，一种存在于鱼油中的ω-3脂肪酸可以增加接受化疗的癌症相关恶病质患者食物摄入、肌肉质量和体重。系统综述和荟萃分析显示，这种脂肪酸可以降低瘦软组织丢失，改善QOL部分方面，如认知和体能、总体健康状况和社会功能；但研究之间差异明显，而且数量有限，统计学功效不足，无法显示对治疗毒性或OS的影响。一项随机临床试验显示，补充ω-3脂肪酸可以改善宫颈癌患者骨骼肌质量，并减轻骨骼肌脂肪浸润。

左旋肉碱可促进脂肪的β-氧化，产生更多能量，可能对癌症相关恶病质患者有益。在癌症相关恶病质临床前模型中，补充左旋肉碱可以减轻肌肉萎缩。在一项涉及晚期胰腺癌患者的多中心、安慰剂对照、随机和双盲试验中，左旋肉碱补充剂可改善患者体重、身体组分和QOL某些方面，但其他次要终点方面的统计学功效不足。

β-羟基-β-甲基丁酸（HMB）是亮氨酸的一种代谢物，可提高与阻力训练相关的力量和瘦体质量。HMB也被用于癌症相关恶病质患者营养干预。在随机2期NOURISH试验中，HMB显著推迟了晚期肺癌患者恶病质发生。

最后，促进合成代谢的营养干预措施对癌症相关恶病质患者也很重要。具体而言，促进蛋白质合成是防止骨骼肌中蛋白质周转率增加而导致肌肉流失的关键策略。一项纳入晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究证明，通过提供多种必需氨基酸可促进蛋白质合成代谢。

运动干预

在癌症相关恶病质的临床前模型中，体育锻炼可降低促炎症因子（TNF）的血清水平，增加抗炎症（IL-4和IL-10）的细胞因子。此外，体育锻炼可以减轻氧化应激，而且促进线粒体生物生成蛋白质的升高。运动还可以改善癌症患者的QOL，无论他们是否有恶病质。一项随机对照试验显示，接受放疗并出现癌症相关恶病质的头颈肿瘤患者被分配进行渐进式阻力训练或他们选择的体育活动。渐进式阻力训练组的患者在瘦软组织、肌肉力量和QOL方面均高于自选计划者。在另一项研究中，NSCLC癌症相关恶病质幸存者参加了渐进式阻力训练计划，患者的6分钟步行距离、起身时间、手臂卷曲和椅子站立次数等结果均见改善。运动干预改善恶病质的机制尚有待进一步研究。

药物治疗

刺激食物摄入的药物。醋酸甲地孕酮可改善癌症患者的食欲、热量摄入和营养状况。在癌症相关恶病质的大鼠模型中，醋酸甲地孕酮不仅增加了食物摄入量，而且还减轻了瘦组织流失和体能下降。

大麻素，如Δ-9-四氢大麻酚，在临床前模型和人类中均可改善食物摄入量。但2022年发表的一篇系统综述分析了10项此类研究，发现没有证据表明大麻素对癌症相关恶病质患者有益。但考虑到大麻素能增加食物摄入量，在多模式疗法中大麻素联合能够阻断骨骼肌分解的药物可能会在未来恶病质治疗方面取得较好疗效。

2项随机2期试验数据显示，口服生长激素释放肽类似物阿那莫林可以改善各类实体瘤和恶病质患者体重、瘦软组织质量和QOL。但美国食品药品管理局（FDA）尚未批准阿那莫林用于治疗癌症相关恶病质，很可能是因为在手握力和QOL方面缺乏改善。相比之下，根据2项研究结果，日本已批准阿那莫林的该适应证。此外，在日本开展的一项多中心、开放标签、单臂研究中，NSCLC或胃肠道癌症和恶病质患者接受阿那莫林治疗，体重和厌食症均得到持久（24周）改善，同时食欲和饮食相关症状以及总体QOL评分也得到改善。另一项研究显示，阿那莫林与营养咨询、运动干预相结合有助于减轻疲劳、改善食物摄入量及身体组分。

抗炎药物。阻断TNF产生的药物（如依那西普和英夫利西单抗）的临床试验显示该类药物癌症相关恶病质没有价值。

在癌症相关恶病质小鼠模型中，抗IL-6单克隆抗体托珠单抗可改善体重以及水和食物摄取。临床研究显示，人源化单克隆抗IL-6抗体可增加血红蛋白水平，并防止癌症患者肌肉流失。这项研究结果表明，IL-6介导的炎症可能导致NSCLC相关恶病质和死亡。另一项2期临床试验发现，抗IL-6抗体clazakizumab有助于改善NSCLC相关贫血和恶病质。

鉴于IL-6的细胞内信号通过JAK-STAT途径传导，一项涉及恶病质和骨髓纤维化患者的2期试验检测了JAK1/2抑制剂芦可替尼的疗效。相对于安慰剂，试验组观察到平均体重、总胆固醇和血清白蛋白水平增加，因此作者得出结论，芦可替尼能够改善中危或高危骨髓纤维化患者代谢和营养状况。

由于慢性炎症是癌症相关恶病质主要特征之一，非甾体抗炎药（NSAIDs）也被用于治疗恶病质。一项系统综述发现，目前尚无法得出关于NSAIDs治疗晚期癌症患者恶病质疗效的确切结论。

中和代谢异常的药物。β-受体阻断剂已被用于临床前和临床恶病质治疗。其中，espindolol是一种非特异性的β1/β2受体拮抗剂，与β肾上腺素能和中枢5-羟色胺1α受体相互作用，发挥促合成代谢、抗分解代谢和刺激食欲的功能。在纳入NSCLC或结直肠癌相关恶病质患者的随机2期ACT-ONE试验中，与安慰剂相比，espindolol可部分逆转体重下降，改善瘦软组织质量，保持脂肪组织，并改善手握力。

在小鼠模型中，β2-肾上腺素能受体激动剂（β-激动剂）福莫特罗可以逆转癌症相关肌肉萎缩，其过程涉及蛋白质合成率增加和肌肉蛋白分解率降低。在大鼠恶病质模型中，福莫特罗与肌生成抑制蛋白的可溶性受体联合，可完全逆转肌肉萎缩。在一项福莫特罗和醋酸甲地孕酮联合治疗恶病质和晚期癌症患者的2a期试验中，完成治疗的7名患者中，有6名患者肌肉质量和力量增加，日常体力活动水平相对基线也有所提高。

非甾体类选择性雄性激素受体调节剂（SARM）也已在临床前模型和癌症相关恶病质患者中进行了研究。在一项涉及NSCLC、结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或乳腺癌恶病质患者的2b期试验中，与安慰剂相比，SARM enobosarm改善了瘦软组织质量、机体功能和QOL。

司美替尼是一种选择性口服MEK1/2抑制剂。司美替尼治疗胆管癌患者的肿瘤应答很差，但令人惊讶的是患者体重和骨骼肌质量均增加。在一项Ib期试验中，司美替尼用于患有恶病质和晚期或转移性胆管癌患者，其在耐受性和体重增加方面取得令人鼓舞的结果。

红细胞生成素通过预防炎症和细胞凋亡从而在组织保护方面发挥重要作用。红细胞生成素衍生肽ARA 284可延长癌症相关恶病质大鼠模型寿命。在癌症相关恶病质小鼠模型中，促红细胞生成素可增加红细胞数量，提高运动能力，使代谢改变正常化，并增加肌肉氧化能力和细胞内ATP含量。

多模式疗法

上述治疗方法均不成熟，而要预防、改善甚至逆转癌症相关恶病质患者相关症状，需要肿瘤科、影像科、外科、营养科和理疗师等多学科合作。在接受营养和运动干预同时，患者还需要定期进行营养状况和后续治疗计划多学科重新评估，以支持他们从癌症对身体组分、机体功能和QOL的不利影响中恢复。

TARGET方法，涵盖教育（Teaching，关于癌症的营养和代谢改变）、认识（Awareness，癌症消耗的负面影响）、识别（Recognition，即诊断和分期）、遗传学（Genetics，评估遗传易感性）、锻炼（Exercise）和治疗（Treatment），是一种多模式管理策略。TARGET整合了与癌症相关恶病质发生发展相关的积极干预措施和研究计划，旨在促进个性化恶病质治疗。目前有两项关于多模式管理方法的随机试验正在进行中，这些试验结果可能提供新的见解，帮助改善与癌症相关恶病质患者的生活质量。

与抗癌疗法的相互作用

化疗引起恶心、呕吐和厌食，食物摄入减少，从而影响患者营养状态，并导致肌肉萎缩和体重下降。此外，大多数化疗药物会诱发肌肉病理反应，包括骨骼肌萎缩和功能障碍。这些药物刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴，促进糖皮质激素和促炎症细胞因子（包括IL-1α、IL-1β、IL-6和TNF）的产生。这些因素也会促进肌肉萎缩（图3）。

除了化疗的影响外，住院、体力活动减少和抑郁均会加重癌症相关恶病质。运动可以帮助预防化疗对骨骼肌的不良影响；有临床研究显示，有氧运动可以改善疲劳和焦虑和/或抑郁，阻力运动可以增加接受化疗癌症患者的肌肉质量和肌肉力量。鉴于住院和卧床休息减少了运动训练的机会，应实施多目标的营养和药物干预，以控制化疗引起的肌肉萎缩。

其他有希望的方法包括新型营养补充剂、食欲刺激剂、营养品和药物。血管紧张素受体阻断剂替米沙坦与5-氟尿嘧啶或顺铂同时给药时，食物摄入量和体重可有所增加。

参考文献

1. Liu X, Li S, Cui Q, et al. Activation of GPR81 by lactate drives tumour-induced cachexia. Nat Metab 2024 Mar 18. DOI:10.1038/s42255-024-01011-0(Epub ahead of print).

2. Sanford JD, Goncalves MD. A waste product's unexpected role in wasting. Nat Metab 2024 Mar 18. DOI :10.1038/s42255-024-01010-1( Epub ahead of print).

3. Argilés JM, López-Soriano FJ, Stemmler B, Busquets S. Cancer-associated cachexia - understanding the tumour macroenvironment and microenvironment to improve management. Nat Rev Clin Oncol 2023;20:250-64.

上一篇：运动很累

下一篇：今日饮食

参与评论