抗体药物杀掉肿瘤的机制

小五

来源:觅健 2024-03-08 17:21:01

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关键词：EGFR

抗体药物杀掉肿瘤的机制

原创 Uncle in town 胖猫的生命医学札记 2024-02-25 16:23 新加坡 7人听过

1、阻断肿瘤细胞的生长信号通路

抗体药物通过阻断与生长因子受体相关的信号通路来诱导肿瘤细胞死亡。抗体可以特异性结合生长因子受体或配体，对生长信号通路进行阻断，从而引起肿瘤细胞的死亡。

图注：表皮生长因子（EGFR）受体及其机制

这种机制最常用的靶点之一是表皮生长因子（EGFR）受体，该受体在不同类型的癌症中过表达，如结肠癌、颈癌、头癌、卵巢癌和肺癌等。FDA 批准的该领域单克隆抗体药物如西妥昔单抗和帕尼单抗。

西妥昔单抗与EGFR结合，竞争性抑制表皮生长因子（EGF）和其他配体的结合，从而阻断配体诱导的EGFR磷酸化，并减轻与癌症发展相关的信号通路的激活。帕尼单抗是一种拮抗剂，可诱导EGFR的内化，防止EGFR激活引发的细胞内过程（例如二聚化、自磷酸化和信号转导），从而促进细胞凋亡率的增加以及肿瘤细胞增殖和血管生成的减少。

2、抗体依赖的细胞杀伤（ADCC）

抗体依赖的细胞杀伤（ADCC）是一种机体的免疫反应，抗体的可变区结合肿瘤细胞的抗原，Fc区可与免疫细胞表达的Fcγ受体（FcγR）结合，从而促进免疫细胞对肿瘤的杀伤。NK 细胞是参与 ADCC作用的主要免疫细胞群，其细胞表面表达的 FcγRIIIa（CD16）可以与抗体Fc结合，随后NK细胞释放穿孔素和颗粒酶裂解靶细胞。

图注：NK细胞参与ADCC作用机制图

在抗体药物设计中，研究人员通常利用这一机制修饰Fc，增强其和Fcγ的结合并促进ADCC对肿瘤细胞的杀伤。例如，Tafasitamab抗体的Fc片段的两个氨基酸被人为的进行取代（S239D和I332E），这种修饰不仅增加了抗体相关的ADCC活性，还促进了抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），从而增强了对肿瘤细胞的杀伤作用。

图注：Tafasitamab的Fc诱导ADCC和ADCP作用机制图

3、补体依赖性细胞杀伤（CDC）

治疗性单克隆抗体药物可以通过经典路径激活补体系统。特别是那些具有 IgG1 同型的单克隆抗体，抗体的Fab和肿瘤抗原结合，随后C1q被多个抗体的Fc激活，诱导后续的补体级联反应，最终导致poly-C9连接到肿瘤细胞上，形成膜攻击复合物（MAC），杀灭肿瘤细胞。调节CDC的同时，IgG1抗体可同时促进巨噬细胞和NK细胞（Fcγ）受体的活化。

图注：抗体诱导的补体激活作用机制。最终在肿瘤细胞的细胞膜上形成膜攻击复合物（MAC），杀灭肿瘤细胞

4、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）

ADCP 是由抗体的 Fc 与巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中表达的 FcγRI 受体结合介导的生物学功能，抗体可以介导这些髓系细胞对肿瘤细胞的吞噬。

5、免疫检查点相关机制

免疫检查点是免疫系统的调节器。这些通路在T细胞发育和维持自我耐受中起着重要作用。然而，癌细胞也利用这些独特的途径来关闭宿主的抗肿瘤免疫反应。

图注：免疫检查点相关机制示意图

在肿瘤微环境中中断这些信号通路的治疗策略可以通过“松开刹车”效应来恢复抗肿瘤免疫反应。自 1990 年代以来，已经确定了许多免疫检查点，包括程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1）、程序性细胞死亡 1 配体1 （PD-L1）、细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白4 （CTLA-4）、T 细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3 （TIM-3）、淋巴细胞活化基因 3 （LAG-3）。免疫检查点阻断在癌症治疗中最成功的应用是靶向PD-1和CTLA-4的抗体。

除针对共抑制分子的单克隆抗体外，可激活共刺激信号转导的单克隆抗体也被用于癌症治疗。CD28、诱导型T细胞共刺激器（ICOS）、CD137（4-1BB）和CD40是代表性靶标，已被广泛研究。

近年来，研究人员开始开发针对“先天免疫检查点”的抗体，最具代表性的分子是CD47。CD47在人细胞中普遍表达，并与巨噬细胞上表达的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，以传递“不要吃我”信号，以避免巨噬细胞介导的吞噬作用。许多癌细胞可以通过过表达CD47来逃避这种先天免疫监视。抗CD47阻断抗体可诱导更多的巨噬细胞依赖性吞噬作用和T细胞依赖性抗肿瘤免疫反应。

图注：CD47阻断抗体的作用机制。(A) 在正常情况下，正常细胞和癌细胞通过表达CD47来避免被巨噬细胞吞噬。在癌细胞中，CD47的过度表达，以保护自己免受吞噬。(B) 通过抗体阻断CD47信号，癌细胞被吞噬。

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