BMJ：乳腺癌辅助治疗的长期并发症及处理

        乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，约占全球所有恶性肿瘤病例的四分之一。随着精准医学的发展，化疗、靶向治疗、内分泌治疗及免疫治疗均成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分。广大乳腺癌患者在得到有效治疗、获得长期生存的同时，又不得不面对各种抗肿瘤治疗带来的相关长期或永久的并发症，严重影响生活质量。近期，British Medical Journal 发表了一篇题为 「Advances in the care of breast cancer survivors」 的综述，对乳腺癌治疗相关的长期并发症进行了系统阐述。本文以此文章为基础来盘点一下乳腺癌相关化疗、靶向治疗、内分泌治疗及免疫治疗等辅助治疗相关的长期并发症和处理。

       乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，约占全球所有恶性肿瘤病例的四分之一。随着精准医学的发展，化疗、靶向治疗、内分泌治疗及免疫治疗均成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分。广大乳腺癌患者在得到有效治疗、获得长期生存的同时，又不得不面对各种抗肿瘤治疗带来的相关长期或永久的并发症，严重影响生活质量。近期，British Medical Journal 发表了一篇题为 「Advances in the care of breast cancer survivors」 的综述，对乳腺癌治疗相关的长期并发症进行了系统阐述。本文以此文章为基础来盘点一下乳腺癌相关化疗、靶向治疗、内分泌治疗及免疫治疗等辅助治疗相关的长期并发症和处理。

       化疗相关并发症

       乳腺癌的化疗主要以三类化疗药物为主，包括蒽环类、紫杉类和烷化剂药物，这些传统化疗药物已经在乳腺癌的治疗中使用了数十年，目前对其毒性特征也已经有了相对较清楚地了解。

蒽环类：蒽环类药物短期内可增加心血管事件的风险如心律失常、心力衰竭等，也可能导致长期不可逆的左心功能不全如慢性肥大性心肌病；目前全球公认的预防蒽环类心脏毒性最主要的药物是右雷佐生。此外，使用蒽环类药物也具有继发性白血病的风险、性腺功能障碍影响生育、更年期症状加重以及潜在的骨骼毒性等；

        紫杉类：紫杉烷类药物可导致周围神经病变，主要累及脚和手的感觉性周围神经病变，呈袜子和手套状分布，小部分患者可能持续终生；有研究显示度洛西汀可缓解周围神经病变相关的疼痛，但尚无有效的预防和治疗麻木/刺痛的方法；烷化剂：环磷酰胺是临床中应用最多的烷化剂，在乳腺癌中可导致继发性白血病风险增加、性腺功能障碍影响生育、更年期症状加重以及潜在的骨骼毒性；目前尚无有效的预防或治疗方法；

       烷化剂：环磷酰胺是临床中应用最多的烷化剂，在乳腺癌中可导致继发性白血病风险增加、性腺功能障碍影响生育、更年期症状加重以及潜在的骨骼毒性；目前尚无有效的预防或治疗方法；

     卡培他滨和铂类：卡培他滨和铂类药物在乳腺癌中的应用时间相对较短，尽管卡铂对卵巢功能的影响在乳腺癌中的研究很少，但有研究显示卡铂可以导致性腺功能障碍；此外，铂类药物可增加卵巢癌患者继发性白血病的风险。

     靶向治疗相关并发症

        目前可用于乳腺癌的靶向治疗除了最常见的靶向 HER2 外，还包括靶向 BRCA1/2、CDK4/6、PD-1/PD-L1 等治疗。尽管靶向药物的副作用比传统化疗药物少，但由于靶向治疗时间相对较长，它们的急性毒性也会演变成为亚急性和慢性毒性。然而目前仍然缺乏这些靶向药物的长期随访数据，其长期毒性并不完全清楚。

抗 HER2 靶向治疗：包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗 (T-DM1)、奈拉替尼等。整体来说，帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗 (T-DM1)、奈拉替尼的心脏毒性要比曲妥珠单抗低，但恩美曲妥珠单抗 (T-DM1) 的肝脏毒性更强，并有持续性神经病变的风险；PARP 抑制剂：

PARP 抑制剂如奥拉帕利主要用于携带 BRCA1/2 突变的乳腺癌患者，目前大多数已知的慢性和晚期毒性数据主要来自于卵巢癌患者和短期随访；因为 PARP 抑制剂可以干扰 DNA 修复途径，这可能诱发严重的急性铂白血病/骨髓增生异常综合征；

CDK4/6 抑制剂：阿贝西利引起的间质性肺病虽然发生率很低，但有致命风险；一旦发生，需使用泼尼松龙治疗；

  PD-1/PD-L1 抑制剂：免疫检查点抑制剂如帕博利珠单抗、特瑞普利单抗近年来才获批用于乳腺癌，相关的长期并发症数据相对缺乏。其中约 43.2% 的患者会出现长期的轻度到重度的免疫相关副作用，如轻度的甲状腺功能减退 (14.0%)，甚至严重的垂体炎 (2.1%)，一旦发生可能需要终生服用氢化可的松治疗。

      内分泌治疗相关并发症

        乳腺癌的内分泌治疗药物繁多，包括口服药物如他莫昔芬和芳香化酶抑制剂 (来曲唑、阿那曲唑和依西美坦)，以及促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）如戈塞莱林和亮丙瑞林等。对于早期乳腺癌患者，内分泌治疗可能会持续长达 10 年之久，那么其长期的毒性并发症就应该引起足够重视。其毒副作用在绝经前患者中尤为突出，特别是那些使用 GnRH-a 抑制卵巢功能的患者。           血管舒缩功能紊乱：以潮热和盗汗为特征，是更年期的常见症状。接受内分泌治疗的患者中高达 80% 的患者会出现上述症状。帕罗西汀、甲羟孕酮是治疗潮热的有效药物，但它可能与他莫昔芬相互作用而降低他莫昔芬的疗效；

       绝经生殖泌尿综合征：绝经生殖泌尿综合征常见于接受芳香酶抑制剂和卵巢抑制的患者，主要与低雌激素状态有关，表现为阴道干燥、性交困难、性欲低下等。在没有乳腺癌病史的患者中，经阴道注射雌激素可有效治疗阴道干燥症，但对于有雌激素敏感型乳腺癌病史的患者，这种方法可能会带来一些风险；       

       肌肉骨骼症状：肌肉骨骼症状常表现为肌肉、骨骼、关节疼痛，是芳香化酶抑制剂最常见的不良反应。度洛西汀可用于治疗多发性慢性疼痛；

         脱发：超过三分之一的患者在接受内分泌治疗过程中会出现头发稀疏和脱落。米诺地尔是一种血管扩张剂，可使毛囊进入生长期并增加毛囊的大小，为内分泌治疗相关脱发提供了一种有效的治疗方法；

      骨质疏松症：芳香酶抑制剂可增加骨质疏松症和骨折的风险；双膦酸盐和核因子受体激活剂-κB 配体 (RANKL) 抑制剂可降低绝经后和绝经前卵巢功能抑制或化疗相关卵巢衰竭患者骨丢失和骨折的风险。

        总结：

        总体来说，乳腺癌辅助治疗相关的长期并发症发生率较低，但如何预防和治疗这些长期并发症仍然具有挑战性，如周围神经病变、脱发和阴道干燥等均无有效的治疗方法。甚至如何选择最佳治疗方法，避免无效治疗或相关毒副作用，仍然需要进一步深入研究。我们期待，随着医学技术的发展，相关治疗策略将大幅提高乳腺癌患者的预后和生活质量。