ALK靶向治疗：长生存选择之道

本期专家

陆海军

青岛大学附属医院肿瘤放疗科主任

医学博士，博士研究生导师

肺癌是全球发病率第二的恶性肿瘤，也是中国癌症发病数最高的头号杀手，基于近些年医学的快速发展，肺癌的治疗手段和创新药物不断改善，为患者的长期生存带来了希望，其中，靶向治疗贡献巨大。

相对传统化疗，靶向治疗为晚期肺癌患者带来了突破性的生存获益，尤其是“钻石靶点”间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的NSCLC患者，通过靶向治疗的“组合拳“有望实现超过8年的长生存。

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在长期生存的背景下，如果进行治疗选择及长期疾病管理显得尤为重要，而针对靶向治疗的长期管理，如下几个维度最为重要：一线治疗的效果，后线治疗选择，安全性考量。

随着ALK靶向药研发的进程，目前已经进入了“三代同堂”局面：一代的克唑替尼、二代的阿来替尼、布格替尼，和三代的洛拉替尼，医生有更多“武器”，患者也有更多选择。

对于晚期肿瘤患者而言，一线治疗往往决定着患者的后续治疗选择与生存预后，其重要性不言而喻，那么ALK阳性晚期NSCLC患者该如何从众多药物中选择合适的一线治疗呢？

陆海军教授表示“现有的ALK靶向药中一代的克唑替尼因其入脑效果不足疗效有限，而二代、三代ALK-TKI则在此方面进行了优化，治疗脑转移效果更佳。

就无进展生存期数据来看，目前三代药物仍未有明确的数据披露，而二代靶向药中阿来替尼于22年更新了其亚裔患者的中位无进展生存期达到了41.6个月，同时总生存期（OS）的更新也达到了5年66.4%，即超过2/3的患者生存期超过5年，是目前唯一相比克唑替尼有明确长生存获益的靶向药物 [1]。

除了全身疗效之外，脑转移也是影响肺癌患者长生存的关键因素，虽然三代药物展现了初步较优的入脑疗效，但同时也带来了更多对于中枢神经系统的影响。

在颅内疗效更为明确（具有明确的PFS）的二代靶向药物中，阿来替尼在无论基线是否有脑转移的患者中都带来了超过40个月的无进展生存期，相较于其他药物已经公布的数据来看[2]，阿来替尼的无进展生存期延长近一倍，展现了更强的一致性。“

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针对靶向治疗患者，一线治疗的耐药并不意味着抗争之路的结束，后线药物的选择为患者的长生存再续新的希望。

陆海军教授介绍道“与一/二代靶向药物相比，三代靶向药的耐药机制更为复杂，未知/复合变异比例高达70%。并且根据临床前研究可见，洛拉替尼对于大多数二代靶向药物的耐药位点有效，一线阿来替尼进展后使用洛拉替尼，患者中位至停药时间（TTD）仍超过1年（13.3个月），且近一半的患者在随访20.2个月后仍使用洛拉替尼，可见洛拉替尼可以作为一线治疗进展后的有效选择。而就三代药物而言，目前耐药后暂无有效的靶向药物选择，后续治疗方案还在探索的阶段。“

在ALK阳性患者长生存的背景下，药物安全性也是治疗选择中考量的重点。如何在与疾病斗争的同时保障生活质量，让患者重返正常的工作、生活也正是临床治疗的目标。

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陆海军教授表示“就整体安全性而言3-4级不良事件（AE）通常对于患者的治疗影响较大，且有可能威胁患者生命安全。

在多个现有的靶向药物中阿来替尼是唯一在临床研究中3-4级AE发生率低于克唑替尼的ALK-TKI，且基于患者可能同时有其他的基础疾病（如高血压、高血脂等），靶向药物与其他基础疾病的合并用药安全性也是考虑因素之一。

阿来替尼因其药物结构的特性，可以与其他CYP3底物的药物（降脂药如：洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等，降压药如：硝苯地平、乐卡地平、非洛地平、维拉帕米等）进行连用，而塞瑞替尼、布格替尼及洛拉替尼因其会影响CYP3A代谢，进行药物联用时需考虑到剂量调整或避免同时用药。“

针对目前关注度极高的三代药物，陆海军教授点评到“三代药物确实有潜在的优良疗效，但与此同时就像一把双刃剑它也带来了更多的不良反应，如其特有的不明原因的高脂血症，及中枢神经系统不良反应。

其中三代药物对血脂代谢的影响可能潜在诱发患者中风的风险，中枢神经的影响则可能会导致认知功能（例如记忆障碍、意识模糊和注意力障碍）、情绪（例如易怒、焦虑、抑郁和欣快/躁狂）和言语（例如言语减慢和找词困难）的变化[3]。

临床中我也有遇到患者使用三代药物后发生了不明原因的严重头疼后不得不停药的案例，可见使用三代药物的过程中仍有许多需要临床专家一起来探索的领域。”

在治疗手段日新月异的今天，针对癌症的战斗不再是短期的“交锋战”而是“持久战”。在抗癌战争的过程中，患者与专家共同联手，用好临床治疗的“武器”们正是这场战役胜利的关键点。

“在综合考虑一线疗效，耐药后选择及治疗安全性几个维度后， 在目前现有的1-3代ALK靶向药“武器”中，“2 3”方案获得了美国临床肿瘤学会（ASCO）指南的强推荐，一线疗效明确，后线证据充足，全程管理无忧，助力患者长生存。

在ALK阳性患者步入长生存的阶段，二代药物阿来替尼在亚裔患者中有着优异疗效和更少且更可控的不良反应，使其成为中国患者的一线优选药物，同时中国临床肿瘤学会（CSCO）指南、美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲ESMO指南的一致优选推荐，也再次为“2 3”的临床选择背书。

希望未来随着更多的新型靶向药物的面世，ALK阳性患者的治疗可以进一步走向治愈，为“2 3”治疗提供更多的后线选择！“

陆海军 教授

青岛大学附属医院肿瘤放疗科主任

医学博士，博士研究生导师

青岛大学肿瘤学教研室副主任 放疗规培基地主任

中国医师协会放疗委员会委员

中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会委员

中国抗癌协会肿瘤热疗委员会委员

山东省医学会放疗专业委员会副主委

中国脑胶质瘤协作组成员 胶东协作组组长

山东省医师协会肿瘤综合治疗委员会副主委

山东省医学会姑息治疗委员会青年副主委

青岛市优秀青年医学专家

美国WISCONSIN大学医学院访问学者

发表论文50余篇，SCI文章10篇，主编著作1部，参编5部，获省部级2等奖3项，3等奖4项，在研课题7项