别慌！去势抵抗≠绝路，这几种方案还能翻盘！

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）指在血清睾酮已降至去势水平（通常定义为 <50 ng/dL 或 <1.7 nmol/L）后，疾病依然出现进展的状态。

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非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）是指通过常规影像检查（如CT和骨扫描）未发现转移病灶的CRPC。该状态多出现在以下两类人群中：一是原本为非转移性前列腺癌，因长期接受雄激素剥夺治疗（ADT）而发展为CRPC；二是在尚未明确复发病灶时就提前使用ADT的生化复发患者。不过，随着指南更新，这种“过早干预”的做法已不再推荐，因此未来这类nmCRPC的比例可能会减少。

过去被认为“无转移”的CRPC患者中，很多在现代影像技术下已能发现病灶。研究显示，PSMA-PET/CT在发现转移方面优于传统影像。目前，一些新型雄激素受体通路抑制剂（ARPI）联合ADT的治疗模式，已被证实可显著延长非转移性CRPC患者的无转移生存期（MFS）及总生存期（OS）。

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的全身治疗策略应根据多种因素综合判断，包括患者的年龄、整体健康状况、肿瘤负荷、既往对新发或转移性激素敏感性疾病的治疗史、是否存在DNA修复通路缺陷（如BRCA突变），以及肿瘤对PSMA的表达情况等。

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而雄激素剥夺治疗（ADT）应持续终生。即便进入去势抵抗阶段，雄激素受体信号通路在前列腺癌细胞的生存和增殖中仍然发挥关键作用。因此，维持基础ADT是所有后续治疗的基础。

米托蒽醌是最早被批准用于治疗mCRPC的全身性化疗药物，尽管其在延长总体生存期（OS）方面的效果有限。随着研究进展，其已被疗效更确切的紫杉烷类药物所取代。第一代紫杉烷多西他赛被证实可显著延长mCRPC患者的OS，成为化疗的一线选择。

在接受多西他赛治疗进展后的患者中，第二代半合成紫杉烷卡巴他赛展现出更佳疗效。与米托蒽醌相比，卡巴他赛能够进一步延长在多西他赛治疗失败后的生存期，因此被作为多西他赛后的二线标准治疗方案之一。此外，在未接受过化疗的mCRPC患者中，卡巴他赛与多西他赛直接对比，显示两者在OS方面相当，而卡巴他赛的减量方案也被证明能维持疗效同时降低毒性反应。

在经历多种预处理方案后的患者中，铂类化疗（如卡铂）单药或与卡巴他赛联合使用，显示出一定的临床活性，尤其在具有侵袭性表型的肿瘤亚型中较为适用，进展PFS和OS中位数均约为6~7个月。

新型抗雄激素药物如阿比特龙和恩杂鲁胺已被证实能够改善既往未接受ARPI治疗的mCRPC患者的OS，无论是在多西紫杉醇治疗之前还是之后使用。值得注意的是，由于阿比特龙具有特定的药代动力学特征，与低脂餐同时服用的低剂量阿比特龙可达到与空腹条件下标准剂量相近的血药浓度，为患者提供了一种更具成本效益的使用方式。

镭-223可显著改善以骨转移为主的进行性mCRPC患者的OS，可用于既往是否接受过多西紫杉醇治疗的患者。为增强骨骼保护，推荐与双膦酸盐或狄诺塞麦联合使用。

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在未接受过ARPI治疗的CRPC患者中，PEACE-3研究表明，与单独使用恩杂鲁胺相比，镭-223联合恩杂鲁胺及骨保护剂可进一步显著改善OS。而对于已使用过ARPI的患者，重复使用第二种ARPI的疗效有限，因此不被推荐为标准治疗。在某些病例中，低剂量地塞米松可带来PSA下降及症状改善。

有研究指出，约20%–30%的mCRPC患者存在DNA修复缺陷，包括体细胞或种系的同源重组修复（HRR）基因突变（如BRCA1、BRCA2、ATM）。建议对所有新诊断的mHSPC患者进行体细胞基因检测，而所有mCRPC患者均应接受此项检测。尽管各指南对种系检测的推荐略有差异，但对于具有显著前列腺癌家族史、年轻发病，或家族中同一侧至少两名成员患有与遗传性肿瘤综合征（如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌）相关肿瘤的个体，均应积极考虑进行种系检测。

对于带有HRR基因突变的mCRPC患者，治疗可选择PARP抑制剂（PARPi）单药，如奥拉帕尼、鲁卡帕尼，或联合ARPI（如阿比特龙+奥拉帕尼、阿比特龙+尼拉帕尼、恩杂鲁胺+他拉唑帕尼）进行治疗。在使用PARPi前必须进行分子检测以确认HRR相关突变；当前尚无充分证据支持在不携带相应突变的患者中使用PARPi。

基于前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性配体治疗可选择性地将放射性核素靶向输送至PSMA表达阳性的肿瘤细胞及其微环境。放射性核素镥-177（177Lu）已被用于多个关键临床试验中。

在VISION研究中，入组患者为既往接受新型抗雄激素药物及1–2种紫杉烷类化疗药物的mCRPC患者。与标准治疗相比，使用177Lu-PSMA-617可显著改善OS，确立了该方案在多线治疗后的价值。

在PSMAfore研究中，入组人群为接受过ARPI预处理但未接受化疗的mCRPC患者。研究显示，与再次使用ARPI相比，177Lu-PSMA-617显著改善了rPFS，其风险比（HR）为0.49，且不良反应发生率较低，提示其在化疗前阶段亦具有治疗潜力。

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SPLASH研究进一步验证了这一结论。在化疗未使用、已接受过ARPI的mCRPC人群中，177Lu-PNT2002相较于换用另一种ARPI，在rPFS方面具有明显改善。值得注意的是，该研究中患者向177Lu-PNT2002组的交叉率高达85%，提示治疗偏好的现实趋势。

过去40年来，前列腺癌的治疗和管理取得了显著进步。总体五年生存率从约68%提升至超过95%，其中局限性前列腺癌的五年生存率几乎可达100%。这一成果在很大程度上得益于早期筛查、诊断技术的进步及治疗策略的不断优化。

然而，尽管生存率显著提高，超过三分之一的前列腺癌患者在治疗后长期面临生活质量下降的问题。这种影响不仅体现在身体功能的改变上，还涉及心理健康、代谢状态以及性健康等多个方面。

因此，在前列腺癌的长期管理中，生活方式干预和全面健康支持显得尤为重要。建议：

1、维持健康体重：应避免高热量饮食、减少加工食品摄入，戒烟限酒，尤其是酒精摄入应控制在国际建议范围内。

2、规律运动：推荐进行有氧运动及负重训练。研究表明，结构化运动计划可以显著提升肌肉力量、心肺功能与日常活动能力，减轻肿瘤相关疲劳，同时改善碳水化合物代谢、生物标志物水平，并有助于控制体重。

3、心理健康干预：患主动获得心理支持服务，包括心理咨询、必要时的药物治疗，以帮助应对焦虑、抑郁等常见情绪问题。

4、性健康支持：与伴侣就性亲密问题进行开放沟通。如有需要，应寻求专业的性健康咨询与干预服务，提升生活质量和伴侣支持感。

5、心血管与代谢风险管理：应定期监测血压、血脂、空腹血糖等指标，遵循常规的慢性病管理建议，预防或延缓代谢综合征和心血管并发症的发生。

特别是对于接受雄激素剥夺治疗（ADT）的患者，研究显示，在治疗方案中加入二甲双胍有助于改善多项代谢指标，包括降低血红蛋白A1c、空腹血糖、总胆固醇及低密度脂蛋白水平，同时也可减少体重增加及代谢综合征的发生风险。这对于提升长期健康预后具有重要意义。

综上所述，在提高生存率的同时，前列腺癌的治疗目标也应拓展至“生存质量”的提升，通过综合管理策略帮助患者实现高质量的、无瘤或慢病共存的生活状态。