聚焦HR+/HER2-乳腺癌，洞悉PIK3CA/AKT1/PTEN突变基因检测的当下与未来

小五

来源:觅健 2025-03-21 09:23:05

409阅读

关键词：基因检测晚期

开辟·大咖说丨刘月平教授：聚焦HR+/HER2-乳腺癌，洞悉PIK3CA/AKT1/PTEN突变基因检测的当下与未来

原创医脉通医脉通肿瘤科

2025年02月27日 19:17 北京

前言

在精准诊疗时代，基因检测结果已经成为乳腺癌患者个体化治疗的重要依据。HR+/HER2-乳腺癌是占比最高的乳腺癌亚型，约占全部患者的60% -70% 。其中，大约50% 的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN变异，在临床中面临着较高的内分泌治疗与CDK4/6抑制剂耐药的风险，预后亟待提高。目前，全球首个AKT抑制剂有望于2025年在国内上市，但目前国内对于乳腺癌患者PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测尚未形成规范化临床共识，医患关注度亟待提升。基于此，医脉通特邀河北医科大学第四医院刘月平教授深入探讨乳腺癌临床PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测现状与未来发展方向。

锚定PAM通路PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测助力乳腺癌精准治疗开新篇

乳腺癌是女性高发恶性肿瘤，根据2024年国家癌症中心最新统计数据[1]，2022年中国乳腺癌新发病例数高达35.72万。其中，HR+/HER2-乳腺癌则是最常见的乳腺癌亚型，约占全部乳腺癌患者的70% 。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，也称PAM信号通路，在乳腺癌肿瘤细胞存活、增殖、分化、凋亡等多个过程发挥着关键性调控作用，而PIK3CA/AKT1/PTEN变异可能导致PAM信号通路的异常激活，从而导致乳腺癌患者出现内分泌治疗、化疗，甚至是部分靶向治疗耐药[2,3]。在HR+/HER2-乳腺癌患者中，大约50% 存在PIK3CA/AKT1/PTEN变异[3]。并且，有研究证实，PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者比无PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者具有更高的疾病进展与死亡风险[4-6]。

目前，HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的晚期一线治疗以CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗为主，但存在PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在后线治疗中亟需更加有的放矢的治疗方案，而CAPItello-291研究结果则为这类患者的临床期盼带来了希望的回声[7]。AKT位于PAM通路核心，CAPItello-291研究证实，与安慰剂联合氟维司群相比，AKT抑制剂联合氟维司群可显著改善AKT通路异常（PIK3CA/AKT1/PTEN变异）的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50，p< 0.001）的无进展生存期（PFS）（图1）[7]。

图1 CAPItello-291研究AKT通路异常（PIK3CA/AKT1/PTEN变异）人群的PFS获益

基于临床循证依据，目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南[8]、中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范[9]等国内外临床指南均推荐AKT抑制剂联合氟维司群作为内分泌耐药的PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗方案，进一步细化了HR+/HER2-晚期乳腺癌精准诊疗路径。在此基础上，针对HR+/HER2-乳腺癌患者加强PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测有助于明确识别包括AKT抑制剂在内的PAM通路抑制剂治疗优势人群，为晚期乳腺癌患者实现更加个体化的精准诊疗提供依据[8,9]。

精准为基，规范先行，PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测任重道远

作为个体化精准治疗的“指南针”，基因检测在临床实践中的重要性不言而喻。目前全球首个AKT抑制剂已经向中国国家药品监督管理局（NMPA）递交上市申请，预计将于2025年在国内上市。而及时识别PIK3CA/AKT1/PTEN变异患者能够在不远的将来通过临床可及的AKT抑制剂帮助患者实现更高的治疗获益。NCCN乳腺癌临床实践指南、美国临床肿瘤学会（ASCO）指南快速推荐更新等多项国际权威指南均建议HR+/HER2-乳腺癌患者进行PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测[8,10]。

然而，尽管国内乳腺癌临床推荐对于经济条件允许且标本可及的晚期乳腺癌患者进行多基因检测[11]。但在PAM通路抑制剂药物中，能够用于治疗乳腺癌的PI3K抑制剂与AKT抑制剂均尚未在中国获批，临床药物可及性有待提升，患者乃至于部分临床医生对于PAM通路抑制剂临床应用仍缺乏一定认识，医患双方的PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测意识均有待加强。

此外，目前国内尚未形成统一的PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测标准。临床常用的基因检测方法包括聚合酶链式反应（PCR）和二代测序（NGS），与PCR相比，NGS可检测更多突变位点，能够对PIK3CA/AKT1/PTEN变异位点实现更大范围的覆盖。但目前国内尚未获批针对PIK3CA/AKT1/PTEN突变的NGS检测试剂盒。并且，基因检测费用较高，患者面临一定经济压力，NGS等基因检测手段尚未被纳入乳腺癌常规检查项目，在中国乳腺癌临床中的普及性仍有待提升。

精准病理，赋能临床，多学科合作建设PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测规范

PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测的规范化需要综合考虑多个因素，如检测方法、检测时机、检测样本、样本处理流程以及判读标准等。CAPItello-291研究选择NGS进行PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测，检测样本选择组织样本[7]。目前临床推荐HR+/HER2-转移性乳腺癌患者在晚期一线治疗阶段预期疾病进展时或在一线治疗进展后但二线治疗前选取最新活检组织样本进行PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测；如最新组织样本不可及可使用存档原发/转移灶⼿术/活检组织；若患者无可及的细胞学样本，则可以考虑液体活检[8,12-15]。总而言之，标准的病理检测能够更大程度地保障检测结果的准确性，从而为制定临床治疗策略提供可靠依据，是医患双方对抗乳腺癌的重要武器。希望国内乳腺癌临床能够尽快制定PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测规范或共识，也期待针对PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测的NGS试剂盒能够早日在国内上市，以提升各级医疗机构PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测能力与PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测临床普及率，保障检测结果的准确性和一致性，为中国乳腺癌患者争取更大治疗获益。

HR+/HER2-乳腺癌临床医生与病理医生应该进一步加强合作，以促进病理诊断与临床治疗的协同联动，在多学科诊疗模式下，为PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-乳腺癌患者提供更精准的诊疗服务。同时，应加强对患者的科普教育，可通过举办科普讲座、患教会等活动向患者及家属普及PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测的重要性和必要性，从而加强PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测意识，避免贻误治疗时机。

结语

目前国内乳腺癌临床中PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测尚未普及，且缺乏统一标准。PIK3CA/AKT1/PTEN突变在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的发生率较高，而AKT抑制剂的出现有望为PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来新的治疗选择。在此背景下，尽快在临床建立规范的PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测标准能够更好地保障患者治疗获益。期待未来病理与临床能够加强互动合作，携手共进，为更多存在PIK3CA/AKT1/PTEN突变的HR+/HER2-晚期患者争取治疗机会，以更完善的病理诊断赋能临床精准医疗。

专家简介

刘月平教授

河北医科大学第四医院/河北省肿瘤医院病理科主任

博士生导师

河北省“三三三人才工程”一层次人选

享受河北省政府特殊津贴

中华医学会病理学分会委员

中国抗癌协会肿瘤病理专委会乳腺肿瘤学组组长

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤病理专家委员副主委

河北省医学会病理学分会主任委员

河北省医师协会病理科医师分会主任委员

《临床与实验病理学》副主编