在所有的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约有29%伴有表皮生长因子受体（EGFR）突变，在亚太地区，这一数据则达到了47%^[1]，这部分患者主要通过EGFR靶向药来治疗。

然而，几乎所有使用EGFR靶向药的患者都不可避免的会遭遇耐药困境。研究显示，对第1代EGFR靶向药的耐药通常在1年内出现，为克服这一耐药机制，后续相继研发了第2、3代EGFR靶向药物，但仍面临获得性耐药的问题^[2]。

传统上，对于发生（第1、2、3代）EGFR靶向药耐药后无法继续使用靶向治疗方案的患者，含化疗方案是他们的普遍选择，能够一定程度上延长患者生存、提升患者生活质量。但化疗疗效有限^[3]，且带来的副作用较大，患者需求得不到满足，那么，是否存在更加温和有效的治疗选择呢？

EGFR靶向药耐药，顾名思义，是指原本对EGFR靶向药敏感的肺癌细胞，在一段时间的治疗后，发展出抵抗药物作用的能力，导致治疗效果减弱甚至完全失效。这一现象是靶向治疗过程中难以避免的一大挑战。涉及一系列复杂的分子机制，包括EGFR点突变、旁路替代途径激活等^[1]。

确认是否出现耐药，主要依赖于影像学检查的结果。当治疗期间观察到肿瘤增大或出现新发转移灶时，提示靶向药物可能无法起作用。值得注意的是，耐药初期，患者可能自我感觉无明显不适，因此，定期进行病情评估尤为重要。此外，当出现原有症状恶化或者出现头痛、头晕等新的不适时，应提高警惕，及时前往医院接受检查。

EGFR靶向药耐药不仅意味着当前治疗方案的失败，还可能伴随着病情的迅速进展，影响患者的生存质量和预后。面对耐药，患者往往需要转换治疗策略，但这可能伴随更多的副作用、不确定性和经济负担。

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可见，面对靶向治疗路上的这只“拦路虎”，患者迫切需要更有效的应对手段。

目前，针对（第1、2、3代）EGFR靶向药发生耐药后无法继续使用靶向治疗方案，往往需要采取联合治疗的策略，根据不同的耐药机制“对症下药”，如双靶联合治疗、靶向联合化疗/抗血管治疗或免疫联合化疗/抗血管治疗等治疗手段^[3]。

其中，含化疗方案作为重要的治疗手段被广泛使用。以PD-1/VEGF双抗 含铂化疗、免疫 抗血管 含铂化疗四药联合方案为例，研究显示^[4,5]，这两个方案均在一定程度上延长了患者的中位无进展生存期（PFS），分别达到了7.06个月和7.2个月，为患者争取到了宝贵的时间。

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然而，这些高强度的联合治疗伴随着一定的治疗相关不良事件发生率，大约有60%的患者经历了3级及以上的副作用，这对患者的身体和心理都是极大的考验。

追求更长久、更安全的生存是所有正在经历耐药患者的共同心愿，患者亟需更加高效且副作用更小的新治疗方案。

好在，随着医学科技的不断进步，EGFR靶向药耐药患者迎来了“去化疗”的新曙光——贝莫苏拜单抗与安罗替尼的强强联合，为他们开辟了一条全新的治疗之路！

贝莫苏拜单抗是一种新型人源化IgG1亚型PD-L1抑制剂，通过直接影响位于肿瘤细胞表面的PD-L1受体，干预肿瘤细胞逃避免疫监控的机制，维持T细胞的肿瘤杀伤活性^[6]；同时，其还能有效截断PD-L1与T细胞膜上的B7.1蛋白的相互作用，全方位激发T细胞的肿瘤抗击潜能^[6,7]。

安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等靶点，在抑制肿瘤新生血管的同时抑制肿瘤的生长^[8]。同时，安罗替尼还可以调控肿瘤免疫微环境，通过联合PD-1/PD-L1抑制剂促进抗肿瘤免疫反应^[6,7]，达到抗肿瘤的效果。

简单来说，贝莫苏拜单抗通过调动人体的免疫力来杀死癌细胞，而安罗替尼通过阻断癌细胞的营养供给，“饿死”癌细胞。

二者强强联合，为EGFR靶向药耐药患者带来了新的曙光。研究显示^[9]，接受贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗的EGFR靶向药耐药患者，不仅中位无进展生存期（PFS）达到了8.97个月，远超含化疗方案的平均水平，而且中位总生存期（OS）更是达到了令人鼓舞的28.9个月，这意味着更多的患者获得了更长时间的生活机会。更令人欣慰的是，该方案的耐受性良好，患者经历的毒性反应可控，未报告新的安全性问题，大大减轻了治疗过程中的身心负担。

这一“去化疗”方案的出现，无疑给患者带来了多重利好：

可以说，它为那些不愿意或无法承受化疗副作用的患者，提供了一个效果显著且副作用可管理的治疗新选项。

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传统上，当患者对EGFR靶向药产生耐药时，最终的治疗往往会转向含化疗方案。然而，尽管含化疗方案在一定程度上能够控制疾病进展，但其伴随的副作用和有限的疗效提升难免让患者心生顾虑。

贝莫苏拜单抗与安罗替尼的联用，不仅在机制上实现了互补，增强了抗肿瘤效果，更重要的是，它标志着肺癌耐药治疗从单纯依赖含化疗方案，向更低毒的综合治疗模式转变，为患者提供了化疗之外的治疗新选择！

希望所有患者都能够保持乐观，相信随着科学研究的不断深入，肺癌耐药后的治疗将更加光明！

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肺癌

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参考文献

[1]高茹云,谢同济,韩晓红,等.第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌耐药机制的研究进展[J].中国肿瘤临床与康复,2023,30(06):353-362.DOI:10.13455/j.cnki.cjcor.113494-20230425-0074.

[2]王安,李涛,卢迪,等.晚期经治非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性RET融合突变耐药的研究进展及治疗策略[J/OL].解放军医学杂志:1-13[2024-06-20].http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1056.R.20231129.1312.004.html.

[3]李咏生,孙建国,李梦侠.第三代EGFR靶向药耐药后诊疗策略专家共识[J].中华肺部疾病杂志(电子版),2023,16(02):145-155.

[4]HARMONi-A Study Investigators, Fang W, Zhao Y, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online May 31, 2024. doi:10.1001/jama.2024.10613

[5]Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2023;11(7):624-636. doi:10.1016/S2213-2600(23)00135-2

[6] Boussiotis VA. Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint Pathway. N Engl J Med. 2016 Nov 3;375(18):1767-1778.

[7] Daniel S. Chen, Bryan A. Irving, F. Stephen Hodi; Molecular Pathways: Next-Generation Immunotherapy—Inhibiting Programmed Death-Ligand 1 and Programmed Death-1. Clin Cancer Res 15 December 2012; 18 (24): 6580–6587.

[8]张帅,王艳.安罗替尼治疗恶性肿瘤的临床进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(19):3697-3701.

[9]Shi M, et al. 2023 WCLC, MA15.11.

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责任编辑：觅健科普君

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