肠癌药物变革新浪潮，KRAS突变治疗迎来突破点

近日，AMG510申报上市！KRAS百年难题终突破！肺癌/肠癌/胰腺癌三大赢家！困扰肿瘤界百年的KRAS靶点终于迎来希望！

这真是一个非常令人欣慰的事情，特别是对KRAS突变率高的肠癌患者，怎么说呢？我们还要从头说起，很多患者认为自己得了肿瘤可能是“命不好”、“遗传的”。非常沮丧，也很担忧子孙后将来励会不会也有这样的境遇。互助君告诉大家，肿瘤的发生有部分原因确实是“遗传的”，也和基因有关，但更准确地说，是发生了基因突变！

申明：下文因会涉及医学前沿的科学知识，为方便觅友们理解记忆，会以一些谐音和口诀的方式解释，但不用作正式学术报告使用。

人体内有两种基因和肿瘤的发生相关。

此人原本是忠臣，造福苍生，为民服务的。人体内有很多基因和它相关，用来调控细胞生长，在正常情况下会帮助我们长高长大。突变后就调转枪头，变成反派，失去控制，疯狂生长。

如P53（爬山），DCC（多吃菜）、APC（爱泡茶）这哥们儿原本是纪检委，哪里有不良的苗头就敲哪里，有他在则天下太平。如果P53基因失活罢工，原癌基因一旦发生突变，则无法无天，难以收拾。

一种情况是上述的抑癌基因失活。

以前保持着比较好的生活习惯，爱爬山（P53）、多吃菜（DCC）、APC（爱泡茶），当这些抑癌基因失去原有的功能后，身体中的卫兵就比较难识别发生癌变的细胞，容易仍由癌症发展。

还有一种最常见的情况则是原癌基因的突变。
肠癌常见突变包括:各种RAS基因突变，PIK3CA 。其中，KRAS是RAS基因家族中的一种，和大肠癌的发生最密切，KRAS基因突变为主要肠癌标记，也是互助君需要着重介绍的一种类型。

针对治疗 KRAS 突变的疾病药物中，临床已批准的多种 MAPK 途径的蛋白抑制剂（如曲美替尼，阿法替尼，厄洛替尼等）对一部分类型的肿瘤具有抑制作用，正因为 KRAS 以皮摩尔浓度的亲和力与GDP 和GTP结合，严重阻碍了开发核苷酸竞争性抑制剂;同时 KRAS 蛋白缺少理想的小分子结合口袋，难以设计高亲和力变构抑制剂。

因此，过去仍没有对 KRAS 突变型肿瘤具有选择性治疗作用的化学实体。由于缺乏临床疗效，几种针对 MAPK 通路的疗法仍无法成功用于治疗KRAS 突变的肿瘤。

直到AMG 510的出现，有研究发现 KRAS G12C 可以与一种小分子化合物发生共价结合，该化合物能够将蛋白质锁定为非活性构象，即一种受GDP约束的状态。作为单药治疗可引起肿瘤持久消退，另外，其可与细胞毒性药物或靶向药物联合使用协同杀死肿瘤细胞。

AMG 510 为一种不可逆的 KRAS G12C 共价抑制剂，与在 KRAS G2C 突变生成的半胱氨酸共价结合后更倾向于 GDP 的结合，导致 GTP 与 KRAS 的亲和力降低，同时阻碍鸟苷酸交换因子催化 GTP 替换 GDP，通过将 KRAS G12C 突变体特异性的不可逆的，锁定在非激活的 GDP 结合状态，从而抑制其细胞增殖活性。

在 2019 年 9 月底举行的巴塞罗那欧洲肿瘤医学会上，Amgen 公布的数据：

靶向药的问世不仅减少了化疗药的副作用，还大大增强了治疗的效果。而针对KRAS基因位点的新药AMG-510上市让医生和患者都看到了抗癌药新一轮的变革浪潮。癌症攻克的道路越走越宽，科研成果的每一次进步，都是人类前进的一大步。