乳腺癌为何有时要选择辅助内分泌治疗？

乳腺癌是目前全球发病率最高的女性恶性肿瘤，在中国，乳腺癌也是女性死亡的头号杀手。目前，因罹患乳腺癌进行内分泌治疗的患者逐年增多，而作为乳腺癌术后辅助治疗的基石之一，内分泌治疗也越来越受到重视。

乳腺癌辅助内分泌治疗的原理

乳腺癌绝对不是想象的那么简单，作为一种激素依赖性肿瘤，癌细胞的生长受体内多种激素的调控。其中，雌激素在大部分乳腺癌的发生发展中起着至关重要的作用，而内分泌治疗则是通过降低体内雌激素水平或抑制雌激素的作用，达到抑制肿瘤细胞的生长，从而消除肉眼无法观察到的微转移，增加治愈机会。

临床一般是通过检测患者乳腺癌细胞的雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR) 来确定哪些患者适合作内分泌治疗：目前认为如两者皆阳性或任一为阳性，那么无论年龄、淋巴结状况、人类表皮生长因子受体-2 （HER-2）状况或是否应用了辅助化疗，都应当考虑辅助内分泌治疗。只有那些淋巴结阴性、直径≤12.5 像素，或直径在 0.6～25 像素但具有较好预后因素的患者例外（因为这些患者预后好，从内分泌治疗中获益非常有限）。如两者皆阴性，则术后应以化疗为主，不推荐辅助内分泌治疗。

如何进行术后辅助内分泌治疗？

首先需要判断患者是否绝经，这是选择乳腺癌内分泌治疗药物的基石。绝经一般是指月经永久性终止，也用于描述乳腺癌治疗过程中卵巢合成雌激素持续性减少。目前对绝经的定义是：双侧卵巢切除术后；年龄大于 60 岁；年龄小于 60 岁，停经大于 12 个月，没有接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或接受抑制卵巢功能治疗，且卵泡生成激素 （FSH） 及雌二醇水平在绝经后范围内；年龄小于 60 岁，正在服用他莫西芬或托瑞米芬，FSH 及雌二醇水平应在绝经后范围内；正在接受促黄体激素释放激素 （LH-RH）激动剂或抑制剂治疗的患者无法判断是否绝经；正在接受化疗的绝经前女性，停经不能作为判断绝经的依据，因为尽管患者在接受化疗后会停止排卵或出现停经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。对于化疗引起停经的女性，如果考虑芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需进行卵巢切除或连续多次检测 FSH 和/或雌二醇水平，以确保患者处于绝经状态。

内分泌治疗药物的选择

绝经前乳腺癌的内分泌治疗

药物：首选雌激素受体调节剂/竞争抑制剂，代表药物为他莫昔芬。这类药物的分子结构类似于雌激素，可以与乳腺癌细胞表面的激素受体结合，从而阻止体内正常雌激素和孕激素与受体结合,达到抑制体内正常雌激素的作用。让我们想象一下：一把错误的钥匙插进门锁中，可以很合适的插入，但无法转动，而正确的钥匙因为锁孔被占无法开锁。这样，癌细胞无法接受激素的刺激，肿瘤停止生长。因此，他莫昔芬是作用最肯定的内分泌治疗药物，辅助他莫昔芬治疗可以使年复发率降低 39%，年死亡率下降 31%。

治疗方式：他莫昔芬一般在化疗后应用，口服 2～3 年后，根据患者 FSH 和雌二醇水平决定进一步的治疗策略。激素水平达绝经后患者可首选口服第三代芳香化酶抑制剂至 5 年；或选择继续服用他莫昔芬至 5 年后，序贯第三代芳香化酶抑制剂 5 年。激素水平属绝经期前患者选择继续口服他莫昔芬至 5 年，如 FSH 和雌二醇水平达绝经期水平患者，再序贯第三代芳香化酶抑制剂 5 年；如激素水平仍属绝经前患者，不推荐进一步的内分泌治疗。对于低复发风险、年轻并且有生育要求的绝经前乳腺癌患者，可采用药物性卵巢去势（戈舍瑞林）联合第三代芳香化酶抑制剂口服 5 年的治疗方案。对于高复发风险的绝经前乳腺癌患者，建议卵巢切除去势后应用第三代芳香化酶抑制剂口服 5 年的治疗方案。

绝经后乳腺癌的内分泌治疗

国际多中心随机对照研究 ATAC 证明，阿那曲唑治疗 5 年较他莫昔芬治疗 5 年的疗效更好，BIG 1-98 研究证明，来曲唑治疗 5 年比他莫昔芬治疗 5 年疗效更好，MA-17 研究证明，他莫昔芬治疗 5 年后再用来曲唑 5 年的疗效进一步提高。而 IES-031 研究证明，在 2～3 年他莫昔芬治疗后，序贯使用依西美坦比继续使用他莫昔芬能显著提高疗效，改善预后。绝经后辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代的芳香化酶抑制剂，都能取得较好疗效，这些研究都对他莫昔芬 5 年的治疗地位提出挑战。

药物：

    芳香化酶抑制剂。代表药物为来曲唑、阿那曲唑、依西美坦。芳香化酶是女性体内产生雌激素过程必需的一种活性酶，抑制芳香化酶可以有效减少体内雌激素水平，起到减少“钥匙”的作用，因而减少其对癌细胞的刺激作用。

    去势药物。代表药物为戈舍瑞林。绝经前女性体内雌激素主要由卵巢分泌。以往是通过对绝经前女性施行卵巢切除(用外科手术和射线)、或者肾上腺切除和垂体切除来降低雌激素水平。现在，可以采用药物来达到类似的作用。

    激素受体调节剂。代表药物为氟维司群，其主要功能是破坏雌激素受体和阻断雌激素与雌激素受体之间的相互作用，从而起到内分泌治疗的作用。

内分泌治疗的合适疗程

大规模临床试验结果表明，受体阳性的乳腺癌患者应当在化放疗结束后就开始内分泌治疗，不同的治疗方案持续时间也不同：指南推荐他莫昔芬术后辅助治疗的持续时间是 5 年，而最近临床试验表明，存在高危风险的患者在 5 年标准治疗后，继续口服他莫昔芬仍是有效选择。对于大部分转为绝经后的患者，可选择换成芳香化酶抑制剂治疗。这类患者完成 5 年内分泌治疗后，可以延长芳香化酶抑制剂治疗直至 7～8 年或者 10 年内分泌治疗，尤其是高危风险患者。

激素受体阳性乳腺癌存在两大复发高峰，内分泌延长治疗可能更有助于降低两大复发高峰、提高早期患者治愈机会。延长治疗策略需要考虑的主要因素是淋巴结状态、绝经状态和肿瘤的增值指数。对于一些高危的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，继续芳香化酶抑制剂延长治疗或换用他莫昔芬治疗，尚待进一步的临床研究证实，但是高危（淋巴结阳性等）患者仍可继续他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗。

美国医生 Sherwin B.Nuland 说，“虽是同一种疾病，但它对人体发动攻击时，均有其独特的方式，可说是因人而异的。”乳腺癌预后的好坏现在只是一种可能，我们还没有完全掌握其规律，因此，内分泌治疗的药物和疗程也在不断完善中，但是患者的生存期在延长已是不争的事实。抗击乳腺癌，仍然任重道远，我们一直在路上。