罗静教授：后CDK4/6i时代，AKT抑制剂开辟
开辟·大咖说丨罗静教授：后CDK4/6i时代，AKT抑制剂开辟CDK4/6i耐药乳腺癌治疗新路径
原创 医脉通 医脉通肿瘤科
2025年02月26日 18:25 安徽
前言
在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗进程中，一线采用CDK4/6i联合内分泌（ET）标准治疗后疾病出现进展时，后续治疗方案的抉择一直是临床上面临的重要争议点。当前，二线及后线可供选择的治疗方案多样，涵盖CDK4/6i的跨线应用、ET联合精准靶向治疗、抗体偶联药物（ADC）及化疗等。其中，鉴于PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路突变引发的信号通路异常激活与ET和CDK4/6i耐药密切相关1，因此，针对该通路突变的靶向治疗不仅是目前逆转CDK4/6i耐药的重要策略，也是HR+/HER2-晚期乳腺癌二线及后线治疗的研究热点。
尤其值得关注的是，AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）的问世，为那些广泛的PIK3CA/AKT/PTEN变异、CDK4/6i经治患者带来了疗效与安全性俱佳的二线治疗新选择，极大改善了这类患者的生存预后2。基于此，医脉通特邀四川省人民医院罗静教授，围绕后CDK4/6i时代乳腺癌治疗新路径展开深度研讨，以期为临床医生提供更为精准、高效的治疗思路和策略，进而推动乳腺癌治疗领域的持续进步。
多元赛道：
后CDK4/6i时代，二线治疗策略纷繁
HR+乳腺癌是最常见的乳腺癌分子亚型，约占总体乳腺癌的70% 3。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，其治疗目的是在保证患者生活质量的基础上，控制肿瘤、减轻症状、延长生存。目前，在此类患者的一线治疗中，针对新诊断的不伴内脏危象的晚期乳腺癌或辅助治疗结束后≥12个月进展的患者，CDK4/6i+ET已成为一线首选治疗方案；若患者对CDK4/6i无法耐受或无法使用，可选用单药芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群，也可考虑氟维司群联合阿那曲唑治疗4；对于辅助治疗结束后＜12个月或辅助治疗中进展的存在 PIK3CA突变的患者，可选择PI3K抑制剂Inavolisib+CDK4/6i+ET治疗4。另外，对于伴有内脏危象的患者，可考虑选择化疗，疾病得到有效控制后再给予内分泌治疗维持。
然而，近年来随着CDK4/6i的可及性不断提升，其在HR+/HER2⁻晚期乳腺癌一线治疗中的应用愈发广泛。与此同时，CDK4/6i治疗进展后的治疗决策问题也逐渐凸显。对此，既往国内外展开了多方面的研究探索，主要集中在以下几个方向：一是CDK4/6i的跨线应用研究；二是基于CDK4/6i耐药机制探索新的精准靶向治疗方案；三是积极研发新型内分泌治疗靶向药物和抗体偶联药物（ADC）等新兴治疗手段。如今，基于这些研究进展，HR+/HER2-晚期乳腺癌的精准治疗手段和新兴策略不断涌现，为临床治疗提供了更多选择。在后CDK4/6i时代，目前二线及后线可选的治疗策略主要包括CDK4/6i的跨线应用、ET联合各种基于生物标志物精准筛选的靶向治疗（如联合AKT抑制剂、PI3K抑制剂等）、新型内分泌药物如Elacestrant，以及ADC、化疗方案。尽管如此，标准二线治疗选择尚无定论，后线治疗如何排兵布阵也未确定，这些问题仍然是临床上亟待解决的棘手挑战。
研精覃思：
立足循证数据，洞察二线治疗策略全貌
CDK4/6i跨线治疗
对于无内脏危象且一线CDK4/6i+ET治疗PFS较长的患者，CDK4/6i“跨线治疗/再挑战”是临床常见的治疗选择，包括继续使用原来的CDK4/6i+转换ET治疗，以及换用另一种CDK4/6i+转换ET治疗。但既往该领域内的II期研究结果并不一致：
II期PALMIRA研究5、II期PACE研究6均表明，针对一线哌柏西利+ET治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，相较单独ET二线治疗，继续使用哌柏西利+更换另一种ET药物二线治疗并未显著提升中位PFS[PALMIRA研究（mPFS 4.2个月 vs. 3.6个月；HR=0.8，95% CI 0.6-1.1；P=0.206）；PACE研究（mPFS 4.6个月 vs. 4.8个月，HR=1.11，95% CI 0.74-1.66）]。
II期MAINTAIN研究7（n=120）则显示，既往CDK4/6i+ET治疗进展（包括85% 哌柏西利、10% 瑞波西利、3% 阿贝西利经治）的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，换用瑞波西利+氟维司群/依西美坦中位PFS有一定获益（5.29个月vs. 2.76个月；HR=0.57，95% CI 0.39-0.95；P=0.006），但该研究循证级别不高，CDK4/6i的跨线应用尚需更高级别的循证数据支持。
2024年ASCO报道的III期postMONARCH研究8（n=368）为CDK4/6i跨线治疗提供了重要参考。该研究显示，对于一线CDK4/6i+芳香化酶抑制剂（AI）治疗或CDK4/6i+ET辅助治疗失败的患者，接受阿贝西利+氟维司群相较单药氟维司群显著改善PFS，但绝对获益有限，仅有0.7个月（6.0个月 vs 5.3个月, HR=0.73）。尤其值得注意的是，探索性分析显示，对于伴有PIK3CA或AKT突变或PTEN丢失的患者，CDK4/6i跨线治疗获益并不理想（HR=0.86，95% CI 0.60 -1.23）。这提示如果患者伴有PIK3CA/AKT/PTEN变异，还需要考虑其他治疗方式。
总的来看，关于CDK4/6i跨线治疗的循证证据有限，仅凭现有数据尚不足以充分支持CDK4/6i跨线治疗的广泛应用。
PAM通路抑制剂
PAM通路的异常激活是CDK4/6i耐药的关键机制之一1。在HR+晚期乳腺癌患者中，约50% 的患者伴有PIK3CA/AKT1/PTEN变异，其中PIK3CA突变率约40% ，AKT1突变率约3% ，PTEN失活变异率约5% 9-11。这些变异可引发PAM通路异常活化，进而促使肿瘤细胞对CDK4/6i产生耐药性1。近年来，随着PAM通路抑制剂的不断涌现，为CDK4/6i治疗进展患者带来了多种新的治疗选择：
PI3K抑制剂Alpelisib：Ⅲ期SOLAR-1研究12显示，Alpelisib联合氟维司群可显著改善既往接受过AI治疗的PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌患者的中位PFS，但该研究仅纳入了5.9% 的CDK4/6i经治患者，尽管后续BYLieve研究13为Alpelisib补充了CDK4/6i经治的证据，但BYLieve研究仅为Ⅱ期、单臂的临床研究，纳入样本量较少，循证等级不高。在安全性方面，Alpelisib联合氟维司群最常见的3-4级不良反应（AE）是高血糖（36.6% ）和皮疹（6.7% ），因AE停用Alpelisib的发生率为25.0% 12。
PI3K抑制剂Inavolisib：INAVO120研究评估了Inavolisib与CDK4/6i+ET联合用于 PIK3CA突变、辅助ET治疗过程中或结束后12个月内进展HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，在入组患者中，仅有4例（占比不足2% ）在辅助治疗阶段接受过CDK4/6i治疗14。研究结果显示，Inavolisib+CDK4/6i+氟维司群可显著延长患者的mPFS（15个月 vs 7.3个月；HR=0.43，95% CI 0.32-0.59；P＜0.0001）。安全性方面，Inavolisib联合方案最常见的3-4级AE主要包括中性粒细胞减少（80.2% ）、血小板减少（14.2% ），3-4级口腔炎/粘膜炎症、高血糖发生率均为5.6% 14。此外，INAVO121研究正在探索Inavolisib/Alpelisib+氟维司群用于CDK4/6i经治PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，但目前尚未公布相关结果。
AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）：在III期CAPItello-291研究2中，入组患者89% 既往接受过≥1线治疗，69.6% 为CDK4/6i经治（CDK4/6i治疗≥12个月占比约60% ）。结果提示，在总人群中Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群较氟维司群单药可显著改善患者中位PFS，降低40% 的疾病进展风险（7.2个月 vs. 3.6个月；HR=0.60，95% CI 0.51-0.71；p＜0.001）；在PIK3CA/AKT1/PTEN变异人群中，Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群组的中位PFS可延长4.2个月，降低疾病进展或死亡风险50% （7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50，p< 0.001）。同时，安全性数据显示，Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群方案AE大多为1-2级，最常见的3-4级AE分别是皮疹（12.1% ）和腹泻（9.3% ），≥3级高血糖发生率仅为2.3% 2。
mTOR抑制剂依维莫司：该药物关键性的BOLERO-2研究15开展较早，当时CDK4/6i还未上市，因此研究并未纳入CDK4/6i经治患者，临床获益尚不明确。在安全性方面，依维莫司治疗最常见的3-4级AE包括口腔炎（8% ）、贫血（7% ）以及高血糖（5% ）15。
综合来看，PAM信号通路抑制剂在CDK4/6i经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出各异的疗效与安全性，为临床治疗策略的制定带来了多方面的考量。从疗效来看，AKT抑制Capivasertib（卡匹色替）在CDK4/6抑制剂经治患者中显示出更充分的循证证据和显著的疗效获益；而PI3K抑制剂Alpelisib相关研究纳入的CDK4/6 抑制剂经治患者比例较低，其疗效有待进一步明确；mTOR抑制剂依维莫司因研究未覆盖CDK4/6i 经治患者，临床获益情况不明，使用时需谨慎评估。
在安全性方面，这些药物的AE谱也存在差异。PI3K抑制剂最常见的3-4级不良反应为高血糖症，mTOR抑制剂依维莫司最常见的3-4级不良反应为口腔黏膜炎12,15。而从数值上看，Capivasertib治疗后的高血糖和口腔炎的发生率和分级均较低2，安全性特征更利于临床管理。另外，从作用机制来看，Capivasertib（卡匹色替）可直接靶向AKT信号分子，避免了上游PI3K受到广泛抑制导致的胰岛素代偿性分泌增加，以及胰岛素信号转导通路的失调，从而降低了对正常葡萄糖稳态调节的干扰，显著减少了高血糖的发生率，为临床提供了兼具高效与安全的治疗选择。
其他靶向治疗
BRCA1/2是乳腺癌关键的抑癌基因，胚系BRCA1/2突变（gBRCA1/2）可显著增加乳腺癌患者的发病风险并影响其预后16。据统计，约有5% -10% 的乳腺癌患者携带gBRCA1/2m，在家族性乳腺癌中这一比例高达20% -25% 17。目前，根据BRCA1/2基因变异状态进行治疗选择已成为乳腺癌临床诊疗共识。此外，除PIK3CA/AKT1/PTEN变异之外，ESR1突变也是导致ET治疗耐药的的另一重要原因，其发生率在接受AI治疗的HR+晚期乳腺癌患者中可达20% -50% 18,19，所以针对该突变靶点的精准治疗也是CDK4/6i经治患者的二线治疗选择之一。
PARPi奥拉帕利：III期OlympiAD研究20表明，相较医生选择的化疗（TPC），PARPi奥拉帕利单药治疗可显著提升gBRCA1/2突变的HER2-晚期乳腺癌患者的PFS获益（7.0个月vs. 4.2个月, HR=0.58，95% CI 0.43-0.80；P<0.001）。
新型SERD药物Elacestrant：III期EMERALD研究18显示，与标准治疗（SOC）ET单药相比，Elacestrant单药可显著延长伴有ESR1突变、CDK4/6i+ET经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS（3.8个月 vs. 1.9个月；HR=0.55）。另外，亚组分析显示，相较于CDK4/6i经治≥6个月的患者（4.14个月 vs. 1.87个月；HR=0.517），CDK4/6i经治≥12个月（8.6个月 vs. 1.9个月；HR=0.410）、CDK4/6i经治≥18个月患者的PFS改善幅度更大（8.61个月 vs. 2.10个月；HR=0.466）。
此外，表观遗传改变导致的基因异常表达与乳腺癌的疾病进展和对ET的耐药性有关4。HDAC抑制剂可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），从而调控肿瘤的表观遗传学，抑制肿瘤细胞生长和增殖，并通过多种途径逆转CDK4/6i耐药21，因而也是二线可选的治疗策略。
ADC和化疗
针对HR+晚期乳腺癌的治疗原则，一旦患者不适合内分泌治疗，或内分泌治疗获益较小时，应及时考虑切换ADC、化疗。
T-DXd：DESTINY-Breast 04（DB-04）研究22纳入了接受过1-2线化疗的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者，并证实了T-DXd在该人群中的疗效。其中在HR+队列中，T-DXd组PFS相较TPC组显著延长5.4个月（9.6个月 vs. 4.2个月；HR=0.37，95% CI 0.30-0.46），OS显著延长6.3个月（23.9个月 vs. 17.6个月，HR=0.69，95% CI 0.55-0.87）。继DB-04研究后，DB-06研究23进一步纳入了未曾接受过晚期或转移性疾病化疗，并且既往经至少1线（CDK4/6i+ET 6个月内进展或辅助ET治疗24个月内进展）或2线ET治疗的HR+、HER2低表达和超低表达的乳腺癌患者，结果显示，接受T-DXd治疗的患者中位PFS相较化疗组延长1倍，且HER2低表达（13.2个月 vs 5.1个月，HR=0.62）、HER2超低表达（13.2个月 vs 8.3个月，HR=0.78）患者的获益一致。同时，亚组分析24显示，T-DXd获益与一线 CDK4/6i+ET的至内分泌治疗进展（TTP）时间无关，TTP＜6个月（14.0 vs 6.5个月；HR=0.38）、6-12个月（13.2 vs 6.9个月；HR=0.69）、＞12个月（12.9 vs 8.2个月；HR=0.67）的患者均有一致的T-DXd治疗获益。
除了T-DXd以外，TROP-2 ADC如SG、Dato-DXd亦在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域开展了相关研究，但SG的TROPiCS-02研究入组患者经过2-4线化疗，Dato-DXd的TROPION-Breast01研究入组患者经过1-2线化疗25,26。因此两者可考虑作为后线治疗选择。此外，对于CDK4/6i经治患者，传统化疗也是二线治疗选择之一，但仅能带来中位5个月左右的PFS27，且化疗的毒副作用较大，所以传统化疗更适合在后线治疗中应用。
条分缕析：
立足国内外最新指南治疗推荐，厘清CDK4/6i耐药后的排兵布阵
综合来看，目前国内外指南针对CDK4/6i经治患者，制定了清晰且科学的治疗原则。NCCN指南（2025年V1版）28推荐既往未经CDK4/6i治疗的患者使用CDK4/6i+氟维司群，未将CDK4/6i跨线治疗作为HR+/HER2-晚期乳腺癌二线及后线治疗推荐，并在注脚中提示如果哌柏西利治疗期间疾病进展，有限的II期研究数据支持改用瑞波西利二线治疗；同时，NCCN指南将Capivasertib（卡匹色替）+氟维司群列为1类治疗推荐，用于携带 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变的 HR+/HER2-晚期乳腺癌二线及后线治疗。这一推荐等级的设定，表明该方案在临床实践中的有效性和安全性得到了高度认可，为临床医生提供了明确的治疗选择。
此外，对于内脏危象或内分泌难治性的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，NCCN指南在二线及后线治疗中建议HER2阴性及低表达患者优选T-DXd，其次可选择Dato-DXd、SG或化疗，以及根据生物标志物阳性情况选择靶向药物如奥拉帕利等。
表1 NCCN指南HR+/HER2-晚期乳腺癌二线及后线治疗选择
表2 NCCN指南Capivasertib+氟维司群1类治疗推荐
表3 NCCN指南内脏危象或内分泌难治性HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗选择
同时，得益于CAPItello-291研究疗效及安全性数据的积极结果，在国内最新版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》，即ABCC指南4中，Capivasertib（卡匹色替）+氟维司群成功入选针对PIK3CA/AKT1/PTEN任一变异人群的IA治疗推荐，改写了CDK4/6i经治患者的治疗格局。相比之下，ET+另一种CDK4/6i仅被列为IIA治疗推荐。
在 HER2 低表达人群的治疗方面，指南同样给出了明确指引，优先推荐 T-DXd（IA）。除此以外，该指南还涵盖了其他治疗推荐，包括ET+西达本胺（IIA）、PARPi（针对gBRCA突变患者，IB）、ET+Alpelisib（针对PIK3CA突变人群，IIA）、Elacestrant（IIB）、SG（IA）、Dato-DXd（IIA）以及化疗（IIA），以满足不同患者需求。
表4 ABCC指南绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗方案
总体而言，国内外指南建议，尽量在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗前检测PIK3CA、AKT、PTEN、gBRCA、ESR1等关键生物标志物的状态，未能及早进行检测的应至少在晚期一线治疗进展后，二线治疗前完成检测，并以此为重要依据指导后续治疗。其次，临床医生根据指南推荐与临床药物的可及性，对检测出可治疗基因改变的患者选择合适的精准治疗策略。比如，针对性地采用ET联合AKT或PI3K抑制剂，ET治疗药物换用口服SERD药物Elacestrant以及PARPi等。
而对于未发现可治疗基因突变者，临床上可选择ET+依维莫司，以及CDK4/6i跨线治疗。当患者出现内分泌难治情况或伴有内脏危象时，再依次选择ADC药物及化疗。需要注意的是，在ADC的用药顺序方面，目前仍缺乏头对头比较研究，不过，参考ADC各研究中入组人群的基线情况，尤其是患者既往治疗线数的差异23,25,26，在实际临床决策时，T-DXd或许可被优先考虑。
结语
在 HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中，后CDK4/6i时代面临诸多挑战，但也涌现出多种可选治疗策略。精准治疗无疑是其中的重要方向，对此，我们期待通过尽早进行检测精准识别出存在相关基因变异的患者，使患者能够及时接受以 Capivasertib（卡匹色替）为代表的精准靶向治疗。展望未来，随着精准医疗的不断深入和新药物的持续研发，我们相信这些进步将为CDK4/6i经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供更为丰富的治疗决策，为更多患者带来生存获益与希望，推动乳腺癌治疗领域迈向新的高度。
专家简介
罗静 教授
四川省人民医院乳腺科主任
主任医师 硕士生导师
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会外科学分会乳腺外科专家组委员
中华医学会肿瘤学专委会乳腺学组青委委员
中国健康管理协会乳腺健康管理分会常务理事
四川医疗卫生与健康促进会乳腺病学专委会主任委员
四川省女医师协会乳腺专委会副主任委员
四川省抗癌协会乳腺专委会青年委员会副主任委员
四川省医师协会乳腺专委会青年委员会副主任委员
参考文献：（向上滑动阅览）
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编辑：Tina
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