我们的感官如何影响癌症的发生

by 卡利·琼斯博士

我们的五种感官为我们提供与世界互动所需的关键信息。在生理层面上，我们所经历的视觉、嗅觉、声音、味觉和感觉可以帮助塑造我们的个性，将我们与所爱的人联系起来，并提醒我们潜在的威胁。

在生物化学水平上，当感觉神经检测到来自身体外部的刺激时，感知过程就开始了。神经将这种刺激转化为电信号，发送到大脑，大脑将这些信号解码成关于我们周围环境的有意义的信息。当你读这句话的时候，你眼睛里的感觉神经会让你把单词形象化。当你滚动屏幕时，你的皮肤会感觉到鼠标、屏幕或触摸板的纹理，而你的耳朵会将声波转换成你一天中的音轨。

在身体的某个地方，感觉神经几乎每时每刻都在放电。考虑到我们感官的一个作用是保护我们免受危险，这应该是一个好处。但是感觉神经的活动会导致癌症的发展吗？

近年来，科学家们发现了多种机制，将感觉神经活动与各种癌症的发展和生长联系起来。虽然从翻译的角度来看，这项研究是相当初步的，一些研究人员认为，在这些研究中发现的分子机制可以为新的治疗方法铺平道路。

感觉神经与癌症之间的相互作用

虽然一些肿瘤，如那些发生在大脑和脊髓的肿瘤，起源于神经组织，但神经也可以通过电流、分泌分子或细胞外囊泡向其他类型的组织发出信号。这些相互作用的复杂范围在4月8日至13日在新奥尔良举行的AACR 2022年年会“神经、癌症和免疫”专题讨论会上进行了讨论。

一个特别的演讲强调了外周神经和癌细胞之间的沟通。德克萨斯大学MD安德森癌症中心头颈外科系助理教授Moran Amit博士解释说，神经受累较多的肿瘤通常与患者预后较差相关。

莫兰·阿米特，医学博士，博士

Amit说，这种联系的一些机制已经为人所知有一段时间了。神经可以促进血管的生长，为肿瘤提供氧气、营养和转移扩散的潜在途径。神经本身也可以作为“传播的公路”，阿米特继续说。

神经也能分泌某些因子，如去甲肾上腺素，促进细胞生长，帮助免疫系统隐藏肿瘤。Amit和他的同事发现，这种信号可能是一个更大的反馈循环的一部分，在这个反馈循环中，癌细胞促进这些致瘤分泌物。

研究人员发现，缺乏p53的肿瘤，包括癌前病变，有更多的神经受累比p53野生型肿瘤。他们观察到，p53缺陷的肿瘤细胞分泌细胞外囊泡含有货物，当被神经细胞吸收后，可以促进再分化为肾上腺素能神经，后者分泌去甲肾上腺素。

Amit及其同事正在利用这些知识开发潜在的新癌症治疗方法。他们有初步数据显示，头颈部肿瘤周围神经的不同组成与患者的发病率和生活质量相关。Amit还表明，增强神经肿瘤肾上腺素能信号可能促进抗肿瘤免疫反应。

阿米特说：“我们现在正处在一个开发或靶向神经系统的大好时机，这样不仅可以影响患者的生存，而且还可以提高患者的生活质量。”“未来十年，我们希望看到更多针对神经的临床试验。”

由于感觉神经是周围神经的一种普遍类型，它们可能在这个相声中以各种方式发挥作用。感觉神经参与肿瘤的发生和发展是否存在器官特异性机制？

味道

Amit的许多关于p53缺失和肾上腺素能神经分化的数据发表在《自然》（Nature）杂志上的一项2020年的研究中，在这项研究中他和他的同事们拼凑了口腔癌中这种反馈回路的潜在机制。一个至关重要的发现是，在癌症发生之前，滋养肿瘤的肾上腺素能神经并不是肾上腺素神经。

Amit和他的同事在引入人类口腔癌细胞之前耗尽了小鼠的肾上腺素能神经，并发现在肿瘤植入前去除肾上腺素神经对收获时与肿瘤相关的肾上腺激素能神经的数量没有影响。这表明肾上腺素能神经必须从另一个来源分化。

由于口腔包含高密度的感觉神经，研究人员试图确定是否感觉神经在这个再分化过程中发挥了作用。在肿瘤细胞植入小鼠体内之前，研究人员减弱了口腔大部分区域的触觉和味觉。与对照组小鼠相比，感觉受损的小鼠基本上没有肿瘤相关的肾上腺素能神经元，21天后肿瘤明显变小。

这些发现将感觉神经定位为口腔癌致瘤神经活动的关键前体。虽然需要更多的研究来理解为什么感觉神经是神经的选择，以及如何防止再分化，该研究强调了神经和肿瘤沟通的一种方式。

触摸

神经细胞和肿瘤细胞不是在一个孤立的环境中相互作用，而是在其他类型的细胞中，形成一个复杂的微环境。因此，神经细胞和肿瘤细胞之间的相互作用可以影响其他参与者，有助于肿瘤的生长和转移。

在黑色素瘤中，免疫细胞浸润肿瘤和靶向癌细胞的能力对于免疫治疗（黑色素癌治疗的一个常见支柱）产生反应至关重要。根据美国癌症研究协会（AACR）杂志《癌症免疫学研究》（Cancer Immunology Research）最近的一项研究，皮肤中的感觉神经可以减少免疫细胞浸润，促进肿瘤进展。

这项研究的作者发现，移植到小鼠皮肤失神经区的黑色素瘤细胞生长速度比移植到对照组小鼠的慢。这些肿瘤也包含更多的B细胞，CD8+T细胞和CD4+T淋巴细胞，和更少的调节性T细胞，比对照组小鼠的肿瘤。

研究人员进一步发现，来自失神经小鼠的肿瘤与明显更多的三级淋巴结构相关——在肿瘤内部和周围形成的B和T细胞的专门集群，通常与改善预后相关。研究人员还观察到基因表达模式的增加，与被称为高内皮微静脉的特殊毛细血管相关，这些微静脉将淋巴细胞运输到肿瘤环境中。

这些数据表明，感觉神经可能抑制免疫细胞浸润黑色素瘤肿瘤。虽然机制仍有待确定，作者推测，局部和全身的药物，扰乱感觉神经治疗癌症相关的疼痛可能有一个未来的作用，以及在癌症治疗。

气味

虽然上面的例子主要集中在感觉神经的存在所介导的影响，其他研究人员发现，一些感觉神经激活也可以影响癌症的发展。

在2022年发表在《自然》杂志上的一项研究中，研究人员使用了一个神经胶质瘤发展的小鼠模型来研究神经和肿瘤细胞之间的相互作用。他们观察到所有肿瘤都出现在嗅球附近——大脑中负责辨别气味的区域。这促使研究人员调查嗅神经是否会影响胶质母细胞生成。

研究人员设计了小鼠模型，其中嗅觉神经元可以通过药物选择性地激活或抑制。经历过嗅神经激活的小鼠比对照组发展出更大的胶质瘤，经历过嗅觉神经抑制的小鼠发展出较小的胶质肿瘤。研究人员还通过堵塞每只老鼠的一个鼻孔来减少小鼠模型的感觉体验，这导致了与鼻孔堵塞的一侧相匹配的大脑一侧的嗅球肿瘤明显变小。

研究人员对有和没有鼻孔阻塞的小鼠肿瘤进行了RNA测序，发现生长因子IGF1在气味暴露减少的小鼠的肿瘤中显著下调。他们进一步发现，IGF1是由嗅球中的二尖瓣/簇细胞分泌的，以响应嗅觉刺激，并敲除这些细胞中的IF1抑制胶质瘤的形成。

该研究的作者强调，IGF1信号在处理视觉和听觉刺激中也发挥着强大的作用，并建议进一步研究其在其他感觉相关肿瘤的发展中的作用。无论如何，这些数据表明，一些神经胶质瘤患者可能受益于IGF1通路抑制剂的临床开发。

视力

神经胶质瘤也可以发现在视神经，它携带的视觉信息从眼睛到大脑。在2021年发表在《自然》杂志上的一篇论文中，研究人员试图确定视神经活动是否会影响神经胶质瘤的局部发展。

视神经胶质瘤常由神经纤维瘤病1（NF1）的单等位基因种系突变所驱动，这是NF1癌症易感综合征的遗传特征。突变或缺失的野生型等位基因在胶质瘤的原点小区驱动恶性转化和肿瘤的生长。在这项研究中，研究人员使用了NF1杂合子小鼠模型，该模型在青少年时期可靠地发展为视神经胶质瘤。

当研究人员使用光纤植入物刺激视神经时，他们观察到与对照小鼠相比，肿瘤体积增加。为了在生理环境中评估这一点，研究人员剥夺了青少年小鼠的自然光，从而减少了对视网膜神经节细胞的刺激。保持在黑暗中的小鼠比对照组小鼠发生的肿瘤明显少，它们在恢复到正常光照条件后也没有发生肿瘤。

研究人员进一步发现，具有杂合NF1突变的肿瘤微环境中的神经元脱落了更多的被称为NLG3的膜相关蛋白，该蛋白已被证明有助于胶质瘤的形成和进展。研究人员使用一种小分子抑制剂，这种酶能从细胞表面释放NLG3，研究人员概括了将小鼠置于黑暗中的抗肿瘤作用。

尽管视觉刺激和神经胶质瘤发展之间的联系仍有许多有待了解，但研究人员认为，所确定的机制为今后探索靶向NLG3表达和释放的药物制剂提供了希望。

声音

目前，听神经兴奋与局部肿瘤（如前庭神经鞘瘤）的发生之间的联系还没有定论。虽然一些荟萃分析已经发现，长期暴露在环境噪音中——包括音乐会、体育赛事和耳机使用等娱乐性噪音——与神经鞘瘤风险增加有关，但其他研究没有发现这种相关性。

然而，研究人员目前正在调查噪音和癌症风险之间的其他潜在联系。

由于暴露于高水平的噪声，特别是交通噪声，与高血压和心脏病有关，一些研究试图了解噪声暴露导致血管损伤的分子机制。在一项研究中，小鼠暴露于7天的飞机噪音或药物升高血压，或两者兼而有之，在主动脉和皮质脑组织中的炎症免疫细胞和细胞因子（如IL-6）都有所增加，这种效应在暴露于这两种情况的小鼠中最为明显。已知IL-6信号和慢性炎症都有助于癌症的发展和/或进展，其他致癌信号分子，如MCP-1和VCAM-1，也增加了暴露于噪声和高血压的小鼠的主动脉。

在《自由基研究》杂志上发表的另一项研究中，研究人员将小鼠暴露于四天的飞机噪音中，发现它们的血管系统以及与血管组织相关的免疫细胞中氧化应激标记物增加。值得注意的是，DNA氧化损伤的增加，观察到两个具有遗传DNA修复缺陷的小鼠和具有完整的DNA修复系统的小鼠。虽然研究人员强调，他们的研究没有检查癌症的发展，他们认为，潜在的致癌机制的联系，值得进一步的调查。

在这些研究中的结果，以及在研究所有五种感官，是初步的，他们的翻译相关性仍有待观察。然而，对神经和癌细胞之间的分子相互作用的进一步理解可能会给研究人员提供新的靶向肿瘤发生的方法。