这种胸部恶性肿瘤，可以披着羊皮潜伏几十年！
本期专家
范云 教授
中国科学院大学肿瘤医院
胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导
咳嗽、胸痛、发烧、体重减轻，种种症状让人容易联想到一种恶性肿瘤——肺癌。
之前一位觅友的父亲，在医院初步诊断为晚期肺癌，转院后又诊断为结核性胸膜炎，来不及从误诊肺癌的余波中清醒，经过活检病理检查后，最终确诊为“胸膜间皮瘤”。
图片来源：觅健
这是什么肿瘤？为什么会误诊为肺癌，为什么没有在第一次检查时诊断出来？预后又如何？无数问题涌向他，也让有相同境遇的觅友们来到他的帖子互相鼓励，分享经验，并提出各种有关治疗的疑问。这也让科普君意识到需要向大家解释、科普什么是“胸膜间皮瘤”。
为此我们有幸邀请到中国科学院大学肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）胸部肿瘤内科主任医师范云教授为大家讲解有关胸膜间皮瘤的问题，及其诊断与治疗，希望可以帮助到有同样困境的觅友们。
01
比“肺癌”更凶险狡诈的胸膜间皮瘤
肺癌、肝癌、乳腺癌等都是我们日常生活中经常听见的肿瘤，但却很少有人知道，胸膜也会得肿瘤。
在人体器官和空腔的表面覆盖着一层由上皮细胞组成的薄膜，这层薄膜就是间皮。间皮瘤就是一种来源于胸膜或其他部位间皮细胞的罕见肿瘤，其中来源于胸膜的约占81%。间皮瘤还可以发生在腹膜、心包膜和睾丸鞘膜[1,2]。根据来源不同分别称为：胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤和睾丸间皮瘤。
胸膜间皮瘤约占胸膜肿瘤的5％[3]，是胸膜肿瘤中最常见的原发肿瘤。
图片来源：摄图网
临床上所见的胸膜间皮瘤分为局限性胸膜间皮瘤及弥漫性胸膜间皮瘤两种。
局限性胸膜间皮瘤，多呈局限性生长，因此也称良性局限性胸膜间皮瘤。肿瘤生长缓慢，可以手术切除，切除后不易复发，预后良好。而弥漫性胸膜间皮瘤即恶性胸膜间皮瘤，沿胸膜表面弥漫浸润扩张，往往无手术机会，临床预后欠佳。临床上常见的为恶性胸膜间皮瘤。
恶性胸膜间皮瘤初诊时多为晚期，治疗困难，疗效欠佳，患者中位总生存时间约为１年，5年生存率约为10%，治愈病例罕见[4]。
它比肺癌更“阴险狡诈”
胸膜间皮瘤是一种隐匿性很强的肿瘤，许多患者是在常规查体时发现，发现时也多为晚期。其特点是：多发于老年男性，潜伏期长且缺乏特异性。从这点上来看，胸膜间皮瘤比起肺癌更“狡诈”。
多发于老年男性：胸膜间皮瘤的主要发病人群为暴露于石棉的老年男性（确诊中位年龄为72岁）。
潜伏期长：暴露于石棉的人群常于20-40年后发病［5,6]。从石棉暴露到发病潜伏期长，平均约为35-40年[7]。
缺乏特异性：一项研究疾病误诊数据的文献发现，胸膜间皮瘤误诊文献共52篇，累计误诊病例432例。基于12篇文献的数据计算的误诊率高达73.37%。居前三位的误诊疾病为结核性胸膜炎、肺癌、胸膜继发恶性肿瘤[8]。
之所以误诊率高，主要原因就在于胸膜间皮瘤缺乏特异性症状和体征。患者初期会有胸闷、气短、胸痛、低热等，也有咳嗽、咳痰等呼吸道疾病常见症状，有时会检查出胸腔积液，但这些症状和体征都不具有特征性。
胸膜间皮瘤的诱因，石棉是“罪魁”
恶性胸膜间皮瘤的主要危险因素是石棉，大多数恶性间皮瘤发病与石棉相关，所有接触石棉的人均为高危人群。在石棉广泛使用前，该病非常罕见。1960年，来自南非的报道首次证实恶性胸膜间皮瘤与职业及其他石棉暴露有关。70%~80%恶性胸膜间皮瘤患者有石棉接触史[3]。
除此之外，电离辐射、毛沸石（一种用于碎石路的矿石）、猿猴空泡病毒40、 BAP1基因突变或其他罕见基因突变也与胸膜间皮瘤发病有关[9]。
图片来源：摄图网
02
恶性胸膜间皮瘤能不能治，
该怎么治呢？
目前胸膜间皮瘤的治疗选择主要是手术治疗、放化疗、免疫治疗以及一些新兴疗法。
1、手术治疗[9]
外科手术在胸膜间皮瘤中的作用存在争议，早期（I-ⅢA期）患者有手术机会，可以在学科团队讨论后进行手术治疗评估。中期或晚期（ⅡB-V期）患者一般不推荐手术治疗。虽然有研究表明，早期肉瘤样胸膜间皮瘤患者手术治疗后，总生存期会延长，但围手术期并发症和死亡率明显高于非肉瘤样胸膜间皮瘤患者。因此，一般不推荐减瘤手术，除非可安全将肿瘤大部分切除，减轻肿瘤负荷，有助于术后治疗。
胸膜间皮瘤的手术切除方式主要有：
胸膜切除术或剥脱术，彻底切除受累胸膜及所有肿瘤组织
胸膜外全肺切除术，大范围切除受累胸膜、肺、同侧膈肌和心包
2、传统的放化疗
化疗：化疗可用于ⅢB-Ⅳ期以及不可切除的Ⅰ-ⅢA期患者。一线治疗方案首选培美曲塞＋顺铂或培美曲塞＋顺铂＋贝伐珠单抗。
培美曲塞＋顺铂用药方案与单药顺铂相比，患者中位总生存期延长2.8个月[10]，该研究奠定了培美曲塞＋顺铂联用方案在胸膜间皮瘤化疗中的基石地位。
贝伐珠单抗联合化疗组与单纯化疗组相比，患者中位总生存期延长2.7个月[11]，该研究奠定了培美曲塞＋顺铂＋贝伐珠单抗方案的一线治疗地位。
放疗：可作为缓解胸部疼痛、减轻支气管或食道阻塞以及与其相关的其他症状（如脑或骨骼转移）的姑息疗法。
3、免疫治疗
2021年，基于checkmate743研究结果，双免疫治疗（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）获批上市。研究发现使用双免疫治疗的患者中位总生存期达到了18.1个月，比接受化疗的患者长了4个月。双免疫治疗让患者的死亡风险降低了26%；两年生存率相比化疗提高了50%。
4、胸膜间皮瘤患者暂时无缘靶向治疗
尽管靶向治疗手段在近几十年飞速发展，但胸膜间皮瘤患者似乎并未能从中获益。全基因组测序结果显示，胸膜间皮瘤中的原癌基因驱动型突变十分罕见，如BAP1基因突变、NF2基因突变、CDKN2A失活突变等等，可精准靶向这些突变基因的药物研发非常困难，因此，胸膜间皮瘤的靶向治疗进展甚微[12]。
总的来说，罹患胸膜间皮瘤的患者虽然有几种治疗方案可以选用，但是缺乏丰富有效的治疗选择，这也是胸膜间皮瘤预后不佳的主要原因之一。当下对于胸膜间皮瘤的治疗研究仍需要尝试新的联合方案、新的靶点和新的治疗方式，为患者带来生存受益。
03
“黑科技”电场治疗，带来新希望！
在传统的治疗选择之外，许多新兴的治疗方式，也为胸膜间皮瘤患者们带来了新希望。比如电场治疗。
肿瘤电场治疗（Tumor Treating Fields，TTFields）是一种利用敷贴于胸部和背部的两对贴片产生特定频率的电场干扰细胞有丝分裂，从而抑制肿瘤生长并使受电场影响的癌细胞死亡的肿瘤治疗手段，而不影响正常细胞。
一项名为STELLAR[13]的研究显示，TTFields联合培美曲塞和顺铂或卡铂，一线治疗无法切除的局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤，中位总生存期延长至18.2个月，1年和2年生存率分别为62.2%和41.9%。其中上皮样患者的中位OS达到了21.2个月，疾病控制率达97%。未发生与TTFields相关的全身性严重不良事件。最常见的轻度至中度不良事件是电场贴片导致的皮肤刺激。基于该研究结果，TTFields成为15年来FDA批准的第一个胸膜间皮瘤新疗法。
肿瘤电场治疗NovoTTF-100L™系统；图片来源：再鼎医药
TTFields目前在非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌和脑转移瘤等瘤种中有多项Ⅱ-Ⅲ期临床试验正在进行中。2020年5月，国家药品监督管理局批准肿瘤电场治疗用于新发和复发胶质母细胞瘤的上市申请，这是15年来首个在中国内地获批用于胶质母细胞瘤的创新疗法，也说明了肿瘤电场治疗确实有非常好的应用前景。
在肺癌领域，TTFields疗法相关的临床试验也在紧锣密鼓地开展着。一项有关接受含铂化疗进展后的IV期非小细胞肺癌患者接受肿瘤电场治疗的III期关键性临床试验LUNAR研究，对比TTFields联合免疫检查点抑制剂或者联合多西他赛治疗的患者总生存期是否优于单独使用免疫检查点抑制剂或者多西他赛，最终结果将于明年发布，让我们拭目以待。
总结
曾经随着石棉的开采，使全球胸膜间皮瘤的发生率、死亡例数逐年上升。在意识到石棉的危害后，自20世纪70年代，多数国家已经在减少石棉开采，逐渐禁用石棉。由于MPM临床表现通常不特异且隐匿，既往误诊、漏诊较高，随着诊疗水平的提高，更多的MPM被及时诊断并接受治疗[9]。
综上所述，尽管胸膜间皮瘤是一种罕见肿瘤，但是可以预见中国将在未来数十年内迎来胸膜间皮瘤发病的高峰期[14]。如同觅友遭遇的情况，人们对胸膜间皮瘤还不够重视，患者能选择的治疗方案有限，临床上对于胸膜间皮瘤的诊断与治疗都有待规范化。提高胸膜间皮瘤的诊断水平，提高早诊早治疗比例也是刻不容缓。
9月26日是国际间皮瘤认知日，我们希望能够向整个社会呼吁，重视间皮瘤，关注胸膜间皮瘤，与广大临床医生们一起助力推进间皮瘤日临床诊疗发展。
范云 教授
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）
胸部肿瘤内科主任，主任医师，二级教授，博导
中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
参考文献
内容制作
审核专家：范云教授
封面图片：摄图网 稿定设计
责任编辑：觅健科普君
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