戈舍瑞林10.8mg长效剂型奠定坚实中国临床应用基础

王永胜教授：卵巢功能抑制（OFS）是绝经前激素受体阳性（HR+）乳腺癌辅助内分泌治疗的核心策略之一。这类患者在我国乳腺癌患者中占比超过70% ，其中绝经前患者约占60% ，因此OFS的应用对改善我国绝经前乳腺癌患者，尤其是中高危人群的长期预后至关重要。OFS的地位已经得到了充分的循证证据支持。例如，SOFT和TEXT研究的长期随访结果显示，他莫昔芬联合OFS组的15年无乳腺癌生存率高达75.7% ，显著优于他莫昔芬单药组的72.1% （p=0.03），绝对获益达3.6% [1]。尤其在年轻（<35岁）、高分级肿瘤等高危人群中，获益尤为显著。《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）》明确推荐，对绝经前受体阳性乳腺癌中高危患者（如淋巴结阳性或阴性伴风险因素、肿瘤较大、高Ki-67等）应采用OFS联合内分泌治疗作为首选方案，并根据风险分层，建议中高危患者治疗时长达到5年，部分高危者可延长至10年，以最大化治愈机会[2]。Ezreal研究：立足中国临床实践，破解治疗依从性难题王永胜教授：尽管OFS地位稳固，但在临床实践中仍存在不小挑战。一方面，传统单月剂型需要每月注射，给绝经前HR+乳腺癌患者带来了频繁就诊、跨地域奔波等负担，从而影响了治疗的规范性。另一方面，尽管国内此前有小型单中心回顾性研究对比单月与三月剂型促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）的效果，但当时仍然缺乏能够充分支持临床决策的大规模、本土化证据。同时，传统随机对照试验入排标准严格，难以覆盖真实临床中合并基础疾病、不同风险分层的复杂患者，而真实世界研究能更符合日常诊疗场景。因此，2022年初启动的Ezreal研究的核心设计思路围绕“真实世界场景下的非劣效验证”展开，通过多中心、回顾性与前瞻性结合的非劣效性探索，旨在明确戈舍瑞林10.8mg 三月剂型在抑制雌二醇（E2）水平上是否与临床常规使用的3.6mg单月剂型相当。同时为消除基线差异对结果的干扰，Ezreal研究采用倾向性评分匹配方法，基于年龄、BMI、既往化疗史、肿瘤分期等关键变量精准匹配，最终形成了两组各295例的均衡队列，从设计源头保障了研究的严谨性。图1.Ezreal研究CONSORT 流程图[3]Ezreal研究的大样本量为研究结果带来了三大优势：首先，从2015年1月至2023年12月的15629例患者中严格筛选出1060例符合标准的样本，显著提升了结果的统计学稳健性，有效降低了抽样偏倚；其次，多中心、广地域的患者来源（覆盖全国不同地区医院）确保了研究人群的代表性，能真实反映中国绝经前乳腺癌患者的临床特征（如年龄分布、肿瘤分期、治疗史等）；最后，充足的样本量支撑了深入的亚组分析（如按年龄是否超过45岁、是否接受过化疗分层）和敏感性分析，结果显示所有亚组结果均与主分析一致，进一步验证了结果的可靠性。核心结论：疗效相当、方案更优，为患者提供新选择王永胜教授：Ezreal研究的结果证实，戈舍瑞林10.8mg三月长效剂型在抑制E2水平上，其疗效非劣于3.6mg单月剂型。在治疗的第12±4周，10.8mg组的E2抑制率达到99.1% ，而3.6mg组为95.3% ，且95% 置信区间的下限高于预设的非劣效性界值[3]。Ezreal研究的实际意义是为绝经前HR+乳腺癌患者提供了“疗效相当、方案更优”的新选择。表1 Ezreal研究主要研究结果中山大学孙逸仙纪念医院团队开展的一项回顾性、非劣效性、单中心研究纳入了950例绝经前HR+阳性早期乳腺癌患者，结果显示GnRHa三月剂型在无病生存期（DFS）和总生存期（OS）方面同样非劣于单月剂型[4]。北京大学肿瘤医院团队的一项单中心回顾性研究也表明，GnRHa三月剂型与单月剂型在治疗1年内的卵巢抑制效果、E2和FSH水平上均无显著差异[5]。这些来自不同中心的独立研究从多个维度共同证实了长效GnRHa的疗效与短效剂型相当，而Ezreal研究也与国内其他团队的真实世界研究相互印证。基于现有的证据，最新国内外指南共识均推荐三月剂型作为乳腺癌患者GnRHa的治疗选择。相比单月剂型，长效剂型可以解决临床实践中的多个痛点。其一，长效剂型将给药频次降至每三个月一次，极大地减轻患者的就诊次数和交通成本，尤其对居住在偏远地区的患者、以及较年轻的职场女性患者而言，意义重大[6]。其二，乳腺癌内分泌治疗往往需要持续多年，有研究表明内分泌治疗依从性差与患者总生存率降低相关[7]，而更少的给药次数能有效降低患者因“遗忘、时间冲突”等原因导致的漏药风险，有助于提升治疗的规范化。美国的一项RWS显示，相较于单月剂型，3月长效剂型可显著改善患者依从性并延长治疗持续时间[8]，因此长效剂型可以显著改善患者的治疗依从性，从而保障长期治疗的效果进而改善预后；其三，长效剂型可以提高患者的生活质量，减少对日常生活的干扰，尤其契合我国乳腺癌患者诊断年龄偏轻、多处于事业和家庭责任期的现状。里程碑：以真实世界证据推动监管科学发展的中国实践王永胜教授：Ezreal研究不仅是一项临床研究，更是中国乳腺癌领域首个依据RWE新法规获批适应症的案例。这得益于国家药品监督管理局（NMPA）在2020年发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，为真实世界研究在药物研发与审评中的应用提供了明确而规范的指引。在此政策指引下，戈舍瑞林长效剂型研究严格遵循真实世界研究的规范，通过明确的入排标准、科学的匹配方法、清晰的终点定义，以及全面的敏感性分析和亚组分析，确保结果的可靠性。同时Ezreal研究通过多中心协作与高质量的数据把控（如标准化的数据提取流程和统一的终点判定标准），保障证据的可信度。此外，Ezreal研究严格遵循NMPA《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，锚定临床未满足的需求，与监管要求紧密结合，确保研究结果既能回答临床问题，又符合监管对证据质量的要求，实现了临床价值与监管合规的统一。展望未来，需要从三方面继续努力，进而推动真实世界研究与临床需求的结合：一是强化多中心协作网络与标准化数据平台建设，打破地域和机构的数据壁垒，提升数据可及性；二是继续聚焦临床痛点设计研究，以患者需求为核心，让真实世界研究真正服务于临床决策；三是深化与监管部门的沟通，在研究设计阶段即纳入监管视角，明确证据标准，最终让更多创新治疗方案更快地惠及广大患者。参考文献[1] PA Francis, GF Fleming, O Pagani, et al. 2025 ASCO Abstract 505.