2024 年乳腺癌全身系统治疗十大热点--肖锦怡, 周金妹, 王涛

小五

来源:觅健 2025-06-07 17:01:25

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关键词：化疗脑转移免疫治疗

专家论坛//2024 年乳腺癌全身系统治疗十大热点--肖锦怡, 周金妹, 王涛

原创

中华乳腺病杂志

中华乳腺病杂志电子版

2025年05月28日 16:02

重庆

引文格式肖锦怡, 周金妹, 王涛. 2024 年乳腺癌全身系统治疗十大热点[J/ CD]. 中华乳腺病杂志(电子版),2025,19(2):76-83.DOI:10. 3877/ cma. j. issn. 1674-0807. 2025. 02. 003

基金项目北京市自然科学基金面上项目(7232161);首都卫生发展科研专项项目(首发2024-2-5064)

作者单位100071 北京,解放军总医院第五医学中心肿瘤内科

通信作者王涛, Email: wangtao733073@ 163. com

【摘要】全身系统治疗是乳腺癌综合治疗策略的重要手段｡2024 年乳腺癌系统治疗取得了显著进展,但仍有一些问题需要我们思考和进一步探索｡本文提出免疫时代三阴性乳腺癌新辅助治疗方案的优化､新辅助未获得病理完全缓解患者辅助强化和晚期一线解救治疗最佳策略､细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂辅助强化治疗人群的优选､CDK4/6 抑制剂治疗失败后的选择策略､HER-2 阳性晚期乳腺癌一线治疗的精准施治､脑转移药物治疗的进展､抗体药物偶联物的研发布局､基因检测的临床价值等全身系统治疗的热点问题,供大家讨论｡

【关键词】乳腺肿瘤; 药物疗法; 系统治疗全文PDF请点击下载

2020 年全球癌症统计数据显示乳腺癌成为全球新发例数最多的癌症,同时也是女性恶性肿瘤死亡例数位列第一的肿瘤[1] ｡2022 年中国新发乳腺癌估计35. 72 万例,乳腺癌已成为严重威胁中国女性健康的杀手[2] ｡全身系统治疗是乳腺癌综合治疗策略的重要手段,其进步推动了患者生存期不断延长, 但目前还未实现早期乳腺癌的彻底治愈和晚期乳腺癌的长期生存｡本文总结了目前乳腺癌系统治疗的十大热点问题,供同道参考｡一､早期三阴性乳腺癌( triple negative breast cancer, TNBC)进入免疫治疗时代TNBC 治疗既往以化疗为主,随着免疫治疗､抗体药物偶联物( antibody-drug conjugate,ADC) 等新型药物的涌现,TNBC 治疗进入了新时代｡TNBC 具有较高的肿瘤浸润淋巴细胞( tumor infiltrating lymphocyte, TIL )､程序性死亡受体-配体 1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)表达以及肿瘤突变负荷( tumor mutation burden,TMB),是免疫治疗的优势亚型[3] ｡KEYNOTE-522 研究入组1 174 例T1cN1-2 或T2-4 N0-2 的TNBC,随机接受帕博利珠单克隆抗体( 简称单抗) / 安慰剂+TCb 化疗(4 周期紫杉醇+卡铂序贯4 周期多柔比星或表柔比星+环磷酰胺)新辅助治疗,术后给予9 个周期帕博利珠单抗或安慰剂治疗,结果显示四药化疗基础上联合帕博利珠单抗可以显著提高患者的pCR 率(64. 8% 比51. 2% ),pCR 率的改善不受PD-L1 水平(PD-L1 阴性:45. 3% 比30. 3% ;PD-L1 阳性:68. 9% 比54. 9% )､腋窝淋巴结状态( 阴性: 64. 9% 比58. 6% ;阳性:64. 8% 比44. 1% ) 及肿瘤大小的影响(T1-2:70. 2% 比56. 4% ; T3-4:50. 0% 比 36. 5% )[4] ｡长期随访显示帕博利珠单抗显著改善患者的5 年无事件生存率( event-free survival, EFS) ( 81. 2% 比72. 2% ,HR = 0. 65, 95% CI: 0. 51 ~ 0. 83) 和OS 率(86. 6% 比 81. 7% ,HR = 0. 66,95% CI:0. 50~0. 87),EFS 的获益不受患者PD-L1 水平( PD-L1 阴性:HR =0. 53;PD-L1 阳性:HR = 0. 68)､腋窝淋巴结状态(阴性:HR =0. 56;阳性:HR =0. 72)及肿瘤大小影响(T1-2:HR = 0. 55;T3-4:HR = 0. 86),OS 的改善亦不受上述因素影响;进一步分析显示获得pCR 的患者帕博利珠单抗提高5 年OS 率0. 7 个百分点(95. 1% 比94. 4% ,95% CI:2. 9~4. 3);non-pCR 的患者提高6.1 个百分点(71.8% 比65.7% ;95% CI:2.7~14.9)[5-6] ｡CamRelief 研究[7]纳入了441 例高复发风险早期或局部晚期TNBC 患者,结果显示剂量密集白蛋白结合型紫杉醇+卡铂序贯多柔比星+环磷酰胺化疗基础上联合卡瑞利珠单抗能显著提高患者的pCR 率(56. 8% 比44. 7% ;95% CI:3. 3~21. 2;单侧P = 0. 0038),亚组分析显示卡瑞利珠单抗带来的pCR 获益不受PD-L1 表达､淋巴结状态或基线疾病分期的影响,并且未导致不良反应发生率显著增加;此外,与KEYNOTE-522 不同,该研究采用的是不需要糖皮质激素预处理的白蛋白紫杉醇和密集化疗方案｡两个研究将早期TNBC新辅助治疗带入免疫+时代｡二､早期TNBC 免疫治疗的优化KEYNOTE-522 研究改变了高危早期TNBC 新辅助治疗模式,但治疗方案仍需进一步优化和精准｡KEYNOTE-522 研究是以四药化疗为基础,包括蒽环类､紫杉类､烷化剂和铂类,化疗相关毒性反应较重,化疗方案能否简化是研究热点｡一系列针对早期TNBC 开展的免疫联合化疗新辅助治疗研究,包括IMpassion031､cTRIO 等,应用的化疗方案和周期数不尽相同, 化疗方案优化主要聚焦是否去蒽环,cTRIO､NeoPACT 等去蒽环的临床研究pCR 率也超过50% ,但这些都是2 期临床研究｡正在进行的SWOG2212 研究(NCT05929768) 是一项3 期随机对照研究,计划入组2 400 例患者,探讨免疫治疗基础上联合TCb 方案的疗效是否非劣效于四药方案(主要研究终点为BC-EFS),这将给出免疫时代能否去蒽环的高级别证据｡免疫配伍药物除化疗外, ISPY2.2 研究探索了靶向人滋养细胞表面抗原2(trophoblast cell-surface antigen 2 ,TROP-2) 的ADC药物德达博妥单抗( datopotamab deruxtecan, Dato-DXd)联合免疫新辅助治疗的疗效和安全性,pCR 率约40% [8] ｡何为免疫治疗最好的配伍药物是研究重点,期待更佳高效低毒的配伍方案｡免疫治疗最佳疗程的探索也是关注点｡KEYNOTE-522 显示帕博利珠单抗显著提高患者的pCR 率及OS,亚组分析显示OS 获益的主要人群是non-pCR 患者,考虑免疫治疗必然带来相关的不良事件(所有级别35. 0% ,≥3 级13. 0% ),68. 9% 获得pCR的患者术后是否需要辅助免疫治疗值得进一步探索[4-6] ｡Optim ICE-PCR 研究( NCT05812807,术前至少6 周期化疗联合免疫新辅助治疗获得pCR 的患者术后随机分配是否给予辅助免疫治疗)将会为我们解惑｡如何精准的选择免疫治疗获益人群,更是研究焦点｡既往研究显示PD-L1､TIL､TMB 指标并不能预测新辅助免疫治疗的获益｡2024 年圣安东尼奥乳腺癌会议( San Antonio Breast Cancer Symposium,SABCS)报道了KEYNOTE-522 研究探索性生物标志物分析结果,T 细胞炎症基因表达谱､TMB､PTEN缺失和BRCA/ 同源重组修复缺陷( homologous recombination deficiency,HRD) 状态可预测pCR 或EFS,但并不能预测联合免疫治疗的优势人群,免疫获益人群最佳预测指标仍需探索[9] ｡三､TNBC 术后non-pCR 的解决方案KEYNOTE-522 研究中免疫联合化疗较单纯化疗提高了pCR 率,但仍有31. 3% 的non-pCR 患者,nonpCR患者术后未接受辅助强化治疗,仅在治疗组接受了免疫治疗｡OlympiA 研究纳入了1 836 例携带BRCA 胚系致病突变､有高危临床病理因素的HER-2阴性早期乳腺癌(HR 阳性/ HER-2 阴性:手术后辅助化疗､≥4 个淋巴结阳性或新辅助化疗手术后未达pCR 且CPS+EG 评分≥3 分;TNBC:手术后辅助化疗､腋窝淋巴结阳性或腋窝淋巴结阴性但肿瘤>2 cm 或新辅助化疗手术后未达pCR),随机接受奥拉帕利或安慰剂辅助强化治疗,其中81. 5% 为TNBC,50. 1% 接受新辅助化疗,结果显示奥拉帕利辅助强化治疗提高6 年侵袭性无病生存( invasive disease-free survival,iDFS)率(79. 6% 比70. 3% ,HR = 0. 65,95% CI:0. 53~0. 78)､远处无病生存( distant disease-free survival,DDFS)率(83. 5% 比75. 7% ,HR =0. 65,95% CI:0. 53~0. 81)和OS 率(87. 5% 比83. 2% ,HR = 0. 72,95% CI:0. 56~0. 93)[10] ｡CREATE-X 研究入组了910 例新辅助治疗(含蒽环和/ 或紫杉) 后 non-pCR 的HER-2阴性乳腺癌患者( 其中TNBC 286 例),随机接受标准术后辅助治疗±卡培他滨,证实新辅助non-pCR患者术后卡培他滨辅助强化可显著提高TNBC 的5年DFS 率 (69. 8% 比56. 1% ,HR = 0. 58) 和OS 率(78. 8% 比70. 3% ,HR = 0. 52)[11] ｡纳入13 项研究的Meta 分析显示卡培他滨辅助强化可降低20% 的TNBC 死亡风险[12-13] ｡因此,免疫联合新辅助治疗non-pCR 患者在继续应用免疫治疗的同时,可以考虑奥拉帕利/ 卡培他滨作为BRCA 致病突变/ 野生型TNBC 的辅助强化治疗策略｡多项正在进行的临床研究有望为新辅助non-pCR 的TNBC 提供更佳的辅助强化治疗策略｡SASCIA 研究( NCT04595565) 计划招募1200 例新辅助(至少16 周紫杉)后 non-pCR的HER-2 阴性乳腺癌患者( HR 阴性; HR 阳性CPS+EG 评分≥3 或CPS+EG 评分为2 且ypN+),对比8 周期戈沙妥珠单抗(Sacituzumab Govitecan,SG)与医生选择的治疗( 卡培他滨､铂类､观察) 的疗效和安全性(主要研究终点为iDFS);ASCENT-05 研究(NCT05633654) 计划入组1 514 例新辅助后nonpCR的TNBC,比较SG+帕博利珠单抗与帕博利珠单抗±卡培他滨的疗效和安全性;Tropion Breast03研究(NCT05629585)计划入组1 075 例新辅助(至少6 周期含蒽环和/ 或紫杉±铂类±帕博利珠单抗) 后non-pCR 的TNBC,主要探讨SG+度伐利尤单抗是否优于医生选择的治疗(卡培他滨/ 帕博利珠单抗/ 二者联合)｡PERSEVERE 研究(NCT04849364) 是一项开放标签､非随机､2 期研究,入组新辅助后non-pCR 的TNBC,通过循环肿瘤DNA ( circulating tumor DNA,ctDNA)筛选,以基因为导向进行匹配治疗,其结果或将为non-pCR 的 TNBC 提供个性化治疗思路｡四､TNBC 的一线治疗选择晚期TNBC 治疗已进入免疫及ADC 时代｡KEYNOTE-355 研究显示一线化疗联合帕博利珠单抗显著改善CPS≥10 的晚期TNBC 的mPFS(9. 7 个月比5. 6 个月,HR = 0. 66,95% CI:0. 50 ~ 0. 88,P =0. 0012) 及OS(23. 0 个月比16. 1 个月,HR = 0. 73,95% CI:0. 55~0. 95,P = 0. 018 5)[14] ｡美国FDA 已批准帕博利珠单抗联合化疗作为CPS≥10 晚期TNBC 一线治疗, 但该适应证在中国尚未获批｡TORCHLIGHT 研究证实特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗可显著延长PD-L1 阳性( CPS≥1)患者的PFS(8. 4 个月比5. 6 个月,HR =0. 65,95% CI:0. 470~ 0. 906, P = 0. 010 2) 及OS ( 32. 8 个月比19. 5 个月, HR = 0. 62, 95% CI: 0. 414 ~ 0. 914; P =0. 014 8)[15] , 中国国家药品监督管理局( National Medical Products Administration,NMPA) 已批准特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇作为CPS≥1 的复发或转移性TNBC 的一线治疗｡化疗联合免疫已成为PD-L1 阳性晚期TNBC 一线标准治疗,免疫治疗新“搭档” 正在积极探索中｡ADC 药物SG､Dato-DXd与免疫药物存在潜在协同作用,发挥正向免疫调节作用,BEGONIA､MORPHEUS-pan BC 研究显示SG/Dato-DXd 联合免疫一线治疗TNBC 的客观缓解率(objective response rate, ORR) 高达79% /76. 7% ､mPFS 分别为13. 3/12. 2 个月[16-17] ｡五､术后内分泌强化治疗——CDK4/6 抑制剂HR 阳性､HER-2 阴性早期乳腺癌患者,尤其是合并高危因素者,接受规范辅助治疗后仍面临一定的复发风险,临床研究一直在探索更有效的辅助内分泌治疗模式｡目前获得CDK4/6 抑制剂辅助治疗阳性结果的临床研究有monarchE 和NATALEE｡monarchE 研究显示辅助内分泌联合2 年阿贝西利可以显著改善HR 阳性､HER-2 阴性高危早期乳腺癌患者(淋巴结阳性≥4 个;1~3 个淋巴结阳性同时伴有肿块≥5 cm 或组织学3 级或Ki-67≥20% ) 的5 年iDFS 率( 83. 6% 比76. 0% ,HR = 0. 68,95% CI:0. 599~0. 772,P<0. 000 1),OS 数据仍不成熟,阿贝西利组的死亡例数( 208/2808,7. 4% ) 少于对照组(234/2829, 8. 3% ) ( HR = 0. 903, 95% CI: 0. 749 ~1. 088,P = 0. 284)[18] ｡NATALEE 研究纳入了更广泛的Ⅱ/ Ⅲ期患者,结果显示辅助内分泌联合3 年瑞波西利可提升患者的iDFS(88. 5% 比83. 6% ,HR =0. 715,P<0. 000 1)[19] ｡目前美国FDA､中国NMPA已批准阿贝西利联合内分泌(他莫昔芬或芳香化酶抑制剂)用于HR 阳性､HER-2 阴性､淋巴结阳性､高复发风险早期乳腺癌患者的辅助治疗｡美国FDA已批准瑞波西利与芳香化酶抑制剂联合用于具有高复发风险的HR 阳性､HER-2 阴性Ⅱ期和Ⅲ期早期乳腺癌患者的辅助治疗｡NATALEE 研究中N0 患者仅占整个研究人群的12% ,其代表性是否足够? 此外3 年瑞波西利应用的潜在治疗毒性和经济成本也需考虑｡因此,在向广泛的患者( 尤其是淋巴结阴性患者) 常规推荐瑞波西利辅助治疗之前,有必要等待进一步随访数据[20] ｡六､HR 阳性转移性乳腺癌( metastatic breast cancer,MBC)CDK4/6 抑制剂治疗失败后的选择策略CDK4/6 抑制剂已成为HR 阳性､HER-2 阴性晚期乳腺癌一线治疗的标准方案,但其失败后的治疗指南尚无标准推荐｡选择策略包括:( 1) CDK4/6抑制剂再使用,CDK4/6 抑制剂跨线应用的mPFS 约5. 3~6. 0 个月[21-22] ｡(2)靶点药物应用,PI3K/ AKT/mTOR 通路是乳腺癌的关键信号通路,其突变是内分泌耐药､CDK4/6 抑制剂耐药的潜在机制｡BYLieve､CAPItello-291 研究显示PIK3CA/ AKT 抑制剂联合内分泌的mPFS 约5. 5-7. 3 个月,优于单药内分泌的3. 1 个月[23-24] ;真实世界数据示mTOR 抑制剂依维莫司/ 组蛋白去乙酰化酶( histone deacetylase,HDAC) 抑制剂西达本胺联合内分泌治疗CDK4/6 抑制剂失败患者的mPFS 约6. 0 个月/2. 0 个月[25-26] ｡(3) ESR1 突变药物选择｡ESR1 突变是HR 阳性､HER-2 阴性晚期乳腺癌常见的耐药机制之一,尤其是芳香化酶抑制剂经治患者的突变率更高, 新型口服选择性雌激素受体降解剂(selective estrogen receptor degrader, SERD) 显示出克服ESR1 突变的良好效果｡EMERALD 研究示新型口服SERD 艾拉司群的mPFS 为3. 8 个月[27] ,EMBER-3 研究示另一新型口服SERD 药物Imlunestrant 的mPFS 为3. 7 个月,Imlunestrant 联合阿贝西利的mPFS 为9. 1 个月[28] ｡(4) 新型ADC,45% ~60% HR 阳性､HER-2 阴性患者存在HER-2低表达,DESTINY-Breast04/06 研究显示对于HR 阳性､HER-2 低表达的患者, 德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan,T-DXd) 的疗效优于传统单药化疗( mPFS 10. 1 个月比 5. 4 个月/13. 2 个月比8. 1 个月) ;TROPiCS-02 研究示SG 疗效优于传统化疗( mPFS 5. 5 个月比 4. 0 个月)[29-30] ｡(5)聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶( poly-ADP-ribose polymerase,PARP)抑制剂( PARPi) 使用,5% 的乳腺癌患者携带BRCA 胚系致病突变,gBRCA1/2m 会引起同源重组缺陷,可与PARPi 产生合成致死效应,促进肿瘤细胞凋亡,OlympiAD 研究显示gBRCA 突变患者奥拉帕利的mPFS 优于化疗(7. 0 比 4. 2 个月)[31] ｡基于现有循证医学证据, 笔者倾向对CDK4/6 抑制剂失败患者行精准检测,存在靶点突变者优选靶点药物治疗,无靶点但内分泌敏感患者考虑内分泌治疗,如CDK4/6 抑制剂跨线应用､依维莫司或西达本胺,也可以考虑ADC,单药化疗可以成为“兜底”治疗｡七､HER-2 阳性晚期乳腺癌一线方案增加抗HER-2 药物显著改善了HER-2 阳性晚期乳腺癌患者的生存｡CLEOPATRA 研究奠定了紫杉联合曲帕双靶在HER-2 阳性MBC 中的一线治疗地位,双靶相较曲妥珠单抗显著延长患者的mPFS(18. 7 个月比12. 4 个月,HR = 0. 69,95% CI:0. 59 ~0. 81) 和OS( 57. 1 个月比40. 8 个月, HR = 0. 69,95% CI:0. 58 ~ 0. 82),8 年总生存率高达37% [32] ｡PHILA 研究显示多西他赛联合曲妥珠单抗加吡咯替尼相较多西他赛联合曲妥珠单抗显著改善患者的PFS( 22. 1 个月比10. 5 个月, HR = 0. 44, 95% CI:0. 36~ 0. 53,P<0. 001) 和OS(4 年OS 率74. 5% 比64. 3% ,HR = 0. 64, 95% CI: 0. 46 ~ 0. 89; 单侧P =0. 0038)[33] ｡JBCRG-M06 研究显示艾立布林联合曲帕双靶作为HER-2+MBC 的一线治疗非劣于多西他赛/ 紫杉醇联合曲帕双靶( mPFS 为14. 0 个月比12. 9 个月, HR = 0. 95, 95% CI: 0. 76 ~ 1. 19, P =0. 6817),为临床实践提供了新的化疗配伍选择[34] ｡这些研究为一线方案提供了更多的选择, 但如何精准施治是医师要谨慎思考的｡真实世界中越来越多的患者在新辅助/ 辅助治疗期间使用了曲妥珠单抗[35] ｡CLEOPATRA 研究中仅有10% 的患者既往曾用过曲妥珠单抗,曲妥珠单抗经治患者双靶治疗的PFS 优于曲妥珠单靶(12. 6 个月比10. 4 个月)､但短于曲妥珠未经治患者( 12. 6 个月比21. 6 个月), OS 相较于单靶无明显延长( 53. 8 个月比46. 6 个月)｡PHILA 研究纳入了15% 曲妥珠单抗经治患者,亚组分析显示曲妥珠联合吡咯替尼的获益不受既往曲妥珠单抗经治的影响,PFS(多西他赛联合双靶相较曲妥珠单靶,曲妥珠经治组:未达到比9. 3 个月, HR =0. 23;曲妥珠未经治组:21. 9 个月比10. 4 个月HR =0. 45),经治患者的HR 明显低于未经治者(0. 23 比0. 45),从机制上解释换用与抗体不同作用机制的小分子TKI 药物吡咯替尼可能疗效更好｡这些结果将为临床实践的药物选择提供指导｡八､乳腺癌的脑转移治疗不断进步乳腺癌脑转移一直以来以局部治疗为主, 抗HER-2 靶向药物为HER-2 阳性脑转移患者带来了新希望｡酪氨酸激酶抑制剂具有分子量小､血脑屏障穿透性强的优势, LANDSCAPE､TBCRC-022､HER2CLIMB､PERMEATE 研究分别展示了拉帕替尼､奈拉替尼､图卡替尼､吡咯替尼治疗脑转移的疗效,图卡替尼､吡咯替尼分别为国际､国内指南推荐用于乳腺癌脑转移的治疗[36-41] ｡DESTINY-Breast12研究入组263 例脑转移患者,mPFS 为17. 3 个月,1年PFS 率为61. 6% , 1 年中枢神经系统( central nervous system,CNS) PFS 率为58. 9% ( 稳定性和活动性脑转移患者分别为57. 8% ､60. 1% ),CNS ORR为71. 7% ( 稳定性和活动性脑转移患者分别为79. 2% ､62. 3% ),证实了T-DXd 治疗HER-2 阳性脑转移的疗效[42] ｡HER-2 阴性乳腺癌脑转移的药物治疗亦有进展｡UTOBIA-BM 研究显示优替德隆+依托泊苷+贝伐珠单抗的CNS ORR 为73% ,CNS CBR为91% ｡优替德隆联合贝伐珠单抗治疗HER-2 阴性乳腺癌脑转移的研究( NCT05357417) 显示,CNSORR 为42. 6% ,mPFS 为7. 7 个月｡HER-2 阴性患者中约有一半存在HER-2 低表达,DEBBRAH 研究初步显示了T-DXd 治疗既往多重治疗､HER-2 低表达､活动性脑转移患者的疗效,无症状､既往脑转移未经治者CNS ORR 为50. 0% ,既往脑转移局部治疗后进展者CNS ORR 为33. 3% [43] ｡当然脑转移患者最终生存延长还期待更多有效药物的问世｡九､ADC 时代——鲜花渐欲迷人眼ADC 近年来取得了显著突破,改变了乳腺癌的治疗格局,引领乳腺癌治疗进入新纪元｡目前应用较多的ADC 主要包括靶向HER-2 的恩美曲妥珠单抗( trastuzumab emtansine, T-DM1)､T-DXd, 靶向TROP2 的SG､Dato-DXd 和SKB264,临床研究逐步拓展至乳腺癌早期阶段,覆盖乳腺癌的全周期｡此外,LIV-1､nectin-4 等新靶点ADC 处于研发布局中｡ADC 相较于传统化疗药物更加高效低毒,但耐药问题不可避免,克服ADC 耐药的策略包括更换载药､采用双特异性抗体､联合治疗等[44-45] ｡因此,ADC在乳腺癌领域有广阔的探索空间,包括更广泛的适应证､更丰富的靶点及更多样的联合等｡

十､基因检测的新版指南指导实践乳腺癌治疗方向是精准化､个体化,精准治疗的前提是精准检测｡欧洲肿瘤内科学会第二代测序(next-generation sequencing,NGS) 检测指南建议晚期乳腺癌检测的基因应包括HER-2､BRCA/ PALB2､ESR1､PIK3CA-AKT-PTEN[46] ｡建议在HR 阳性､HER-2 阴性晚期乳腺癌患者内分泌耐药后常规进行肿瘤组织(或血浆)NGS 检测,考虑虽然在大多数患者中肿瘤NGS 可以替代胚系BRCA1/2 检测,但有约7% 的假阴性,建议对BRCA 高突变风险人群肿瘤NGS 未检测到致病突变时进行胚系确认检测｡在泛瘤种疗法可及的情况下建议行NTRK1/2/3 融合､MSI-H､RET 融合､FGFR1/2/3 融合/ 突变､BRAF 突变､TMB-H 检测, 以期寻找泛实体瘤用药的可能性[47] ｡ctDNA 的 NGS 检测具有不受肿瘤组织获取限制､便捷无创及全面体现肿瘤异质性和基因演变情况的优势,已成为癌症个性化管理的新模式｡但ctDNA 检测也存在一些缺陷:(1) 血液中含量极低,且受肿瘤病理组织类型､部位､分期以及肿瘤负荷等因素影响较大,导致假阴性或假阳性;(2) ctDNA 主要来源于死亡肿瘤细胞,难以正确反映新出现肿瘤异质细胞群体新的基因突变状态｡与ctDNA 不同,循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)保持了完整的细胞形态,包含完整的基因组､转录组以及蛋白质组的信息, 因此, 更能体现肿瘤异质性的CTCDNA的NGS 检测有望在未来精准医疗中发挥重要作用[48] ｡此外,在临床实践中常规推广基因检测指导精准靶向治疗前需考虑成本-效益｡一篇系统文献分析显示液体活检可作为肺癌治疗策略选择的一种经济有效的方法,同时能用于筛查和早期发现乳腺癌等其他恶性肿瘤[ 49] ｡NGS 检测指导的乳腺癌靶向突变( BRCA､ESR1､PIK3CA-AKT-PTEN) 治疗疗效优于传统治疗策略,PADA1 研究显示利用ctDNA 动态监测基因突变, 在疾病进展前检测到ESR1 突变时将芳香化酶抑制剂更换为氟维司群可预防或延缓疾病进展,NGS 检测可为乳腺癌患者带来临床获益,但其对乳腺癌系统治疗指导的经济学价值尚需进一步研究明确[50] ｡随着对乳腺癌分子生物学特征的不断探索和认知,传统基于分子分型的治疗模式已逐渐向更精准化和个体化的方向发展｡近年来,基因组学､代谢组学等多组学技术的快速发展为乳腺癌的精准治疗提供了新的思路和手段｡基于多组学信息的精准化和个体化治疗模式,不仅能够根据患者的肿瘤特征制定最适合的治疗方案,还能有效减少不必要的治疗和副作用,进一步提高患者的生存获益和生活质量｡未来,随着技术的不断进步和临床应用的拓展,乳腺癌的治疗将更加精准､高效和个性化,为患者带来更大的希望｡

参考文献详见本刊官方网站https://zhrxbzz.cma-cmc.com.cn/CN/1674-0807/home.shtml

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