影响因子38！上海交通大学王存、覃文新发现肝细胞癌的潜在治疗策略

由于针对关键依赖的药物缺乏，目前对晚期肝细胞癌(HCC)患者的治疗选择仍然有限。广谱激酶抑制剂，已被批准作为临床一线治疗，对HCC患者的缓解率较低，总体生存期受益较小。对于初期反应者，其长期疗效受到获得性耐药性的限制。因此，迫切需要为在一线治疗中进展的HCC患者开发有效的二线治疗方法。近年来二线治疗候选药物名单不断扩大，目前包括瑞戈非尼单药、雷莫西尤单抗或帕博利珠单抗，以及纳武利尤单抗加伊匹木单抗联合治疗。卡博替尼是一种口服生物利用度高的多激酶抑制剂，靶向c-MET, cRET, c-KIT, VEGFR, TIE2和AXL。III期CELESTIAL试验显示，卡博替尼的中位总生存期/无进展生存期为10.2/ 5.2个月，而安慰剂为8.0/1.9个月。卡博替尼已被批准用于HCC患者的二线治疗。

EGFR阻断使HCC患者对卡博替尼敏感（图源自Cell Discovery ）

为了解决EGFR阻断和卡博替尼协同降低HCC细胞系活力的机制，该研究测量了卡博替尼、WZ3146或这两种药物联合使用时的凋亡诱导。单药治疗这两种抑制剂在三种HCC细胞系中显示出适度的凋亡诱导证据。然而，当卡博替尼和WZ3146联合处理细胞时，观察到细胞凋亡有很强的协同诱导作用。如上所述，WZ3146是针对EGFR T790M8的突变选择性EGFR抑制剂，而在该研究中，观察到WZ3146也明显抑制野生型EGFR。如上所述，卡博替尼是一种多激酶抑制剂，靶向c-MET、c-RET、c-KIT、VEGFR、TIE2和AXL。这些数据表明，卡博替尼抑制了多个靶点，从而引起WZ3146和卡博替尼之间的协同作用。

为了测试该研究的体外发现是否可以在临床前模型中重现，该研究建立了两个患者来源的HCC类器官进行进一步分析。结果表明，单独使用卡博替尼或WZ3146轻微抑制了患者来源的类器官的生长，而两者的联合使用显著抑制了两种HCC类器官的细胞活力，表明卡博替尼和WZ3146之间存在很强的协同作用。然后，该研究生成异种移植用于体内分析。与单药治疗相比，卡博替尼和WZ3146联合治疗显示出更有效的抑制肿瘤生长。卡博替尼联合疗法可能对进展期HCC患者有强大的治疗潜力。

总之，本研究提出了一种肝癌治疗的治疗的新策略，为未来针对肝癌的精准治疗奠定了基础。由于这里确定的两种药物已经在临床中使用或正在临床开发中，该研究的发现可以很容易地在临床中测试。