APASL热评丨刘梅教授解读：肝细胞癌治疗--T+A篇

肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，我国肝癌每年新发病例占全球的一半左右。发病数多、死亡率高、治疗手段有限、患者生存质量差，是我国肝癌防治面临的主要挑战。“T A”方案(阿替利珠单抗 贝伐珠单抗)改写了晚期肝细胞癌(HCC)的治疗格局，为患者带来了新希望。

2022年3月30日-4月3日，第31届亚太肝脏研究学会(APASL)年会于韩国首尔召开。会上，多项关于“T A”的研究相继公布，现摘译其中部分研究，并邀请首都医科大学附属北京佑安医院刘梅教授进行简评，供临床医生参考。

两项大型临床试验IMbrave150和GO30140已确定“T A”联合用药是不可切除HCC的一线标准方案。该研究对上述两项研究中中国台湾参与者的治疗结果进行分析。

两项研究共纳入40例中国台湾患者，36人(90%)为BCLC C期，20例(50%)患者存在大血管侵犯。肝炎病因分别为慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎(62.5%和27.5%)。

根据RECIST 1.1，缓解率为37.5%，疾病控制率为85%(表1)。中位持续应答时间为21.4个月。无进展生存期(OS)和总生存期(OS)的中位值分别为8.6个月(95%置信区间[CI]，5.6-18.6)和24.9个月(95% CI，14.2-不可估计)。

贝伐珠单抗治疗的中位持续时间为8.7个月，阿替利珠单抗治疗的中位持续时间为9.6个月，在27名(67.5%)和20名(50%)患者中分别发生了全因和治疗相关的3级或4级不良事件。最常见的不良事件为蛋白尿(50%)和高血压(37.5%)，中位发生时间分别为157天和127天。

结论：在中国台湾患者中，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗治疗的疗效和安全性结果与两项前瞻性临床试验的意向治疗人群保持一致。

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这是一项日本研究，纳入2020年9月至2021年1月期间仑伐替尼治疗出现疾病进展(PD)后接受“T A”治疗的患者20例。患者中位年龄为71岁，其中18例(90%)为男性，随访至7年以上的患者有19例(95%)。5例(25%)患者存在门静脉肿瘤侵犯，8例(40%)存在远处转移。中位观察期为3个月。

在17名可行影像学评估的患者中，4名患者出现缓解，缓解率为24%。17例患者中有15例(88%)实现了疾病控制。20例患者中有18例(90%)观察到不良事件。CTCAE 1-2级不良事件占大多数(78%)，1例患者出现5级肝损害。

结论：作为继仑伐替尼之后的二线治疗方案，“T A”似乎是控制HCC的有效疗法，但需要注意避免肝损伤。

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这项韩国网络荟萃分析对2008年至2021年间发表的转移性和（或）局部晚期HCC一线治疗方案进行系统回顾，根据总体生存期(OS)以及无进展生存期(PFS)和3-4级不良事件对治疗进行排名，还通过亚组分析评估了疗效。

研究确定了3451篇论文，最终将15项试验，7158名患者纳入分析，共涉及14种不同的治疗方法，包括索拉非尼联合经动脉化疗栓塞(TACE)、肝动脉化疗灌注和放射性栓塞。

就OS而言，“T A”是唯一显著优于索拉非尼的方案(危险比0.42；95%CI，0.25-0.70)，且排名第一，该组合在PFS分析中也是最佳的(0.59；0.47-0.74)。其次是仑伐替尼(0.66；0.57-0.76)和TACE 索拉非尼(0.73；0.59-0.91)，其疗效均显著优于单独使用索拉非尼。

TACE 索拉非尼(0.52；0.27-1.00)在门静脉侵犯的亚组中OS排名第一，“T A”排名第二(0.58；0.38-0.89)。

仑伐替尼(比值比1.76；95%CI，1.35-2.30)和TACE 索拉非尼(2.02；1.23-3.32)的安全性明显低于索拉非尼单药治疗。

结论：“T A”是晚期HCC患者一线全身系统疗法的最佳方案。TACE 索拉非尼也可考虑用于伴有门静脉侵犯的HCC中。

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这是一项回顾性分析，纳入2020年6月-2021年5月在日本两家医院接受“T A”治疗的不可切除HCC患者。主要终点为OS和PFS。同时对客观缓解(完全缓解或部分缓解)和临床获益(客观缓解或病情稳定＞6个月)进行评估。Cox比例风险模型用于确定OS和PFS的预测因素。

研究共纳入125例患者(平均年龄63岁；82.4%为男性，90.4%为Child-Pugh A)。多数患者在“T A”前接受了治疗(77.6%)，乙型肝炎病毒感染者占69.8%，肝硬化者占76.0%。

截至2021年10月，未达到中位OS，中位PFS时间为6.8个月(95%CI，3.3-10.3个月)。NLR更高、IL-6水平更高的患者，OS时间更短(NLR；危险比[HR]，1.22；95% CI，1.09-1.36;P=0.001)(HR，1.03；95% CI，1.01-1.04;P<0.001)。PFS的结果也是一致的。

根据NLR(2.65)和IL-6(4.78)的临界值将患者分为4组，在高风险组(高NLR/高IL-6)中观察到最短的OS和PFS。此外，其客观缓解(12.0% vs. 37.2%；P=0.026)和临床获益(31.8% vs. 64.7%；P=0.007)也显著低于中低风险组。

结论：联合NLR与IL-6，可筛选出无法受益于“T A”治疗的HCC患者。

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该研究来自于日本，纳入了2020年9月至2021年10月接受“T A”联合治疗不可切除HCC的患者41例。采用酶联免疫吸附试验分析临床病程中血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和促血管生成素(Ang)的变化。采用改良的RECIST评价治疗效果。

26例患者获得疾病控制(DC:完全缓解3例；部分缓解8例；病情稳定15例)，15例患者出现PD。DC组和PD组在基线时的中位VEGF、PDGF、FGF和Ang水平无显著差异。

治疗后一天，两组中VEGF水平降至检测灵敏度以下(基线时中位水平，234.7 vs 317.2 ng/ml，P=0.074；治疗后第一天的中位水平，DC和PD组分别为0.0与0.0 ng/ml，P=0.778)。

尽管两组中治疗一周后VEGF水平相对于基线的比值没有显著差异，但PD组中治疗后3周VEGF水平显著高于DC组(治疗后一周比值，0.49 vs. 0.54，P=0.187;治疗后第3周比值，0.98 vs. 1.38，P<0.01)。

结论：血清VEGF可作为“T A”治疗早期疾病进展的预测标志物。

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