ALK抑制剂耐药的分子机制和对策

克唑替尼等ALK抑制剂与其他靶向药物相似，虽然最初疗效显著，但最终肿瘤会产生耐药。EML4-ALK融合基因不仅有多种变体，而且EML4-ALK激酶结构域各个点位都可能发生继发突变。ALK抑制剂的二次突变耐药机制与Bcr-Abl抑制剂类似，具有耐药突变的多样性，包括L1196M和V1180L看门人突变、C1156Y、G1202R、S1206Y、F1174L、G1269A突变和插入突变1151Tins等,以及C1156Y L1198F等双突变。不同的ALK抑制剂的敏感和耐药突变均有区别。同时，ALK抑制剂的其他耐药机制包括其他激酶（c-KIT、IGF-1R、KRas和EGFR）异常活化和cMet扩增等。