EGFR靶向之路（Mark）

今天看了一篇文章，认真看了几遍，受益。
mark在这里。

一线之争：一代VS二代

既往共9个大型III期随机对照研究结果奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突变患者中一线治疗的地位，成为此类患者首选的治疗方案；近年，各权威指南均做出了相应的治疗推荐；但一、二代EGFR-TKI孰优孰劣，尚未见充足证据。来自中国的胸部肿瘤协作组的CTONG0901临床试验对比了厄洛替尼与吉非替尼在治疗携带EGFR 19或21突变的晚期非小细胞肺癌中的疗效以及生存差异。结果证实，无论是有效率、PFS还是OS，两者都未有明显差异。

LUX-Lung7为首个头对头比较吉非替尼与阿法替尼疗效的III期临床试验，其结果也在去年公布：与吉非替尼组相比，阿法替尼组PFS（HR 0.73，95%CI 0.57-0.95，P=0.016 5）显著得到提高，随着时间的推移，PFS改善更加显著，阿法替尼组和吉非替尼组的中位至治疗失败时间（TTF）分别为13.7 个月和11.5 个月（P=0.0073），但毒副作用上阿法替尼大过吉非替尼。OS 数据尚不成熟。

另一项LUX-Lung3和LUX-Lung6的合并分析显示：对于EGFR 19外显子缺失突变病人,阿法替尼组的总生存要显著优于化疗组。而另一个二代EGFR-TKI达克替尼（Dacomitinib）与一代TKI吉非替尼及厄洛替尼相比较，在疾病无进展生存期和总生存期有一定延长作用，但严重的不良反应有可能会限制该药物的发展；其在一线用药的III期临床研究（ARCHER 1050）也即将公布。

目前，在一线获得适应症的一代EGFR-TKI有吉非替尼和厄洛替尼，二代有阿法替尼。临床中选择何种EGFR-TKI需要综合考虑病人的EGFR突变亚型，毒性耐受程度以及经济成本。


EGFR突变亚型细分：19外显子缺失，L858R点突变和其他少见突变
EGFR突变在亚裔人群占22.2%到64.2%，而在高加索人群仅占10%。常见EGFR突变类型包括19外显子缺失和L858R点突变，占全部EGFR突变患者的90%左右。越来越多的数据表明：EGFR-TKI应用于不同EGFR敏感突变类型的效果不尽相同。LUX-Lung3和LUX-Lung6两个大型、开放III期临床研究的总生存数据显示：无论是单独研究分析还是探索性合并分析，与化疗相比，19外显子缺失突变患者一线接受阿法替尼治疗可明显提高OS。但21外显子点突变患者的OS，与化疗相比，均无显著性差异。该研究结论提示，19外显子缺失突变和21外显子点突变患者可能是两类不同的NSCLC人群，应在未来分开进行研究。

少见突变占EGFR突变患者的10%左右，且突变种类众多，是一类异质性较大的人群。Wu等整理了LUX-Lung2，LUX-Lung3和LUX-Lung6中共75例EGFR少见突变患者服用阿法替尼的疗效数据。其中G719X, L861G和S768I 少见突变患者服用阿法替尼的有效率分别是77.8%, 56.3%，100%，提示对于这类少见突变，阿法替尼可能是一项很好的选择。而T790M和20外显子插入突变对阿法替尼反应率差，中位无进展生存时间不到3个月，疗效差于传统的化疗。


EGFR-TKI联合治疗策略
EGFR-TKI联合化疗的模式一直存在争议。有部分临床前研究显示EGFR-TKIs与化疗直接联合可能产生拮抗作用。今年JCO 报道的JMIT研究以 EGFR高频突变的东亚人群为研究对象，对靶向药物和化疗的同步联合治疗模式进行了进一步探索，培美曲塞（不含铂）联合吉非替尼的PFS为15.8个月，相对于吉非替尼单药可带来将近5个月的PFS改善，且没有明显增加不良反应的发生率，这对EGFR敏感突变患者的一线治疗策略的选择有较大的指导意义，期待OS数据的后续报道。NEJ005研究证实对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，同步联合治疗较序贯治疗模式更胜一筹，并开展了同步联合治疗对比单药靶向治疗的III期临床研究(NEJ009)。
在联合治疗模式中，EGFR-TKI联合抗血管生成也被认为具有协同作用，进一步促进抗肿瘤作用。JO25567研究中厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变患者的治疗模式的PFS为16.0个月（16.0月 vs 9.7月，P=0.0015），然而这只是一个单中心的小样本量II期研究，目前还需要更多的数据支持。

针对EGFR-TKI耐药策略目前较成熟的有T790M抑制剂（第三代EGFR-TKI）和MET抑制剂。针对T790M突变患者，奥希替尼能够带来61%的缓解率和9.6个月的中位PFS获益，且皮疹等不良反应发生率较低。同时奥希替尼一线治疗EGFR突变患者也有着令人满意的效果，从2016 年ASCO公布的60例患者数据来看， ORR为73%，DCR达到97%。目前奥希替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌III期临床研究（FLAURA）研究尚在进行中。Rociletinib(CO-1686)由于疗效稳定性欠佳，同时伴有较严重的毒副反应而被FDA叫停。其他第3代EGFR-TKI在T790M阳性患者中的疗效分别为：HM61713 56%, EGF816 44%, ASP8273 65%。而针对第三代EGFR-TKI耐药的病例已有陆续报道，其机制包括有EGFR新型突变C797S及T790M突变消失等。
此外，近期有两个MET抑制剂的研究公布了其最新数据，客观有效率分别为31% （capmatinib，INC280）和27%（tepotinib），其中capmatinib在MET≥ 6个拷贝的亚组及tepotinib在MET≥5个拷贝的亚组中有效率都高达50%。


克服脑转移问题
大约有25%-40%的非小细胞肺癌患者在治疗过程中会出现中枢神经系统（CNS）转移。而CNS转移在EGFR突变患者常见其可能与突变患者生存期延长，一、二代TKI在颅内浓度低相关。既往报道显示，一代EGFR-TKI及阿法替尼在CNS转移患者中均有疗效，客观有限率为58%-83%，中位PFS和OS分别为7-15 个月和13-21个月。2016年ASCO年会上报道了第三代EGFR-TKI奥西替尼和新型EGFR-TKI AZD3759在CNS转移患者中的I期研究（BLOOM研究）结果。在奥西替尼组，7例患者（33%）达到已确认的影像学好转; 9例患者（43%）达到已确认的颅内疾病稳定（SD），2例未确认的颅内SD。提示奥希替尼在CNS转移中具有显著的疗效。
AZD3759 是第一个为有效透过血脑屏障治疗脑转移而设计的EGFR抑制剂，旨在克服EGFR突变的CNS转移，ASCO中报道AZD3759治疗脑实质转移和脑膜转移NSCLC的I期研究提示AZD3759是可耐受的，可达到抑制靶病灶，颅内抗肿瘤效果可观。


近十几年来非小细胞肺癌的治疗状态：从化疗时代的30%到如今的接近80%，中位生存期也从原来的10个月增长到39个月，并且还将继续延长。


但新的问题也随之而来：1）随着时空异质性以及多重耐药问题的出现，精准治疗之下应该如何合理地选择病人2）是否应该在一出现T790M突变即改用第3代EGFR-TKI 3）液体活检的时间点该如何选择？动态、定量检测 T790M突变，其耐药的阈值该如何设定？