中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会

维生素D概述

维生素D的发现源自1920~1930年对佝偻病的研究，它是一种脂溶性开环固醇类激素前体，其活性产物属于重要的钙磷调节激素之一。维生素D包括动物来源的维生素D3（胆骨化醇，cholecalciferol）和植物来源的维生素D2(麦角固醇，ergocalciferol) ［1］，人体约80%的维生素D是皮肤在紫外线照射下以胆固醇为原料合成的维生素D3，约20%是经食物摄入的维生素D2或D3。维生素D经25羟化酶催化合成25-羟维生素D（25-hydroxyvitamin D，25OHD），是体内维生素D的主要贮存形式，反映维生素D的营养状况［1］。25OHD经过1α羟化酶作用，成为1,25-双羟维生素D［1,25-dihydroxyvitamin D,1,25(OH)2D］，后者是维生素D的主要活性代谢产物，与组织中广泛存在的维生素D受体结合，发挥重要的骨骼及骨骼外作用，又称活性维生素D或D激素［2-3］。

1,25(OH)2D的主要生理作用是促进肠道钙、磷吸收，抑制甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH) 分泌，维持机体钙磷稳态，调控骨转换和骨骼矿化。严重维生素D缺乏（vitamin D deficiency）或代谢异常会导致佝偻病/骨软化症、继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨质疏松症及骨折风险［4］。维生素D还发挥重要的骨骼外作用，参与调控免疫、细胞生长和分化、影响肌肉和心血管功能等。老年人长期维生素D缺乏或活性维生素D生成减少，容易并发肌少症、虚弱症和跌倒风险增加，维生素D缺乏还可能与多种疾病风险相关，包括心血管疾病、内分泌疾病、呼吸系统疾病、恶性肿瘤、皮肤疾病、自身免疫性疾病和神经精神疾病等［5-14］。

随着经济发展和生活方式变化，户外的活动及工作时间减少，维生素D缺乏已成为我国普遍存在的公共健康问题［15-16］，缺乏日晒和食物来源的维生素D摄入不足是维生素D缺乏的主要原因。近年来，维生素D缺乏及其对健康的影响逐渐受到关注，维生素D、活性维生素D及其类似物应用越来越广泛，与之相关的认识与实践误区也逐渐显现。

中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组织相关专家，在2018年分会颁布的《维生素D及其类似物的临床应用共识》基础上，进行内容的扩充与更新，对公众和临床医生科学补充维生素D和合理应用活性维生素D制剂及其类似物，提供指引。

维生素D代谢及其生理作用

人体维生素D主要来源于表皮中的7-脱氢胆固醇，其经阳光紫外线（波长290~315 nm）照射后转变为维生素D3前体，经温促作用成为维生素D3［17］。维生素D的另一来源是食物，含维生素D2或D3的天然食物很少，经紫外线照射后的蘑菇富含自身合成的维生素D2 ［18］，野生多脂海鱼则富含从食物链中获取的维生素D3和D2［19］。维生素D2和D3不能互相转化，统称为维生素D。维生素D需经两次羟化才能成为具有生物活性的1,25(OH)2D，即维生素D激素。第一步羟化主要在肝脏完成，维生素D经维生素D结合蛋白（vitamin D binding protein，DBP） 运输至肝脏，经肝细胞的维生素D-25羟化酶（25-hydroxylase，CYP2R1）催化变为25OHD，该过程为非限速反应［17,20］。25OHD约85%~90%在血循环中与DBP结合，10%-15%与白蛋白结合，游离部分不足1%，由于与白蛋白结合部分容易解离，与游离部分一起称为生物可利用25OHD ［21］。第二步羟化主要在肾脏完成，肾小球滤液中的25OHD在DBP协助下进入肾小管细胞，在1α羟化酶（1-α-hydroxylase，CYP27B1）催化下，转变为1,25(OH)2D，该过程为PTH调控的限速反应［17,20］。1,25(OH)2D被DBP运输到靶器官组织，如肠道、肾脏和骨骼，与维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）结合后，上调或下调靶基因转录，发挥其经典作用，包括促进肠道内钙、磷吸收，促进肾小管钙重吸收［17,20,22］，利于骨骼矿化。1,25(OH)2D还直接作用于成骨细胞，通过成骨细胞间接影响破骨细胞，调节骨形成和骨吸收，并维持骨组织与血循环中钙、磷平衡［23］（图1）。

VDR除存在于肠道、肾脏和骨骼，还见于许多其他组织，1,25(OH)2D作用于这些组织的VDR后，发挥非经典作用，包括抑制细胞增殖、刺激细胞分化、抑制血管生成、刺激胰岛素合成、抑制肾素合成、刺激巨噬细胞内抑菌肽合成、抑制PTH分泌和促进骨骼肌细胞钙离子内流等［24-27］（图1）。

1,25(OH)2D还激活靶细胞内维生素D-24羟化酶(24-hydroxylase，CYP24A1)，使25OHD和1,25(OH)2D 分别转变为24,25-双羟维生素D［24,25(OH)2D］ 与1,24,25-三羟维生素D ［1,24,25(OH)3D］，这是其重要的自身调节机制［17,28］，以防止1,25(OH)2D在靶细胞内的作用过强［29］。此外，一些肾外组织表达CYP27B1，能在组织局部将25OHD转变为1,25(OH)2D，与血液中的1,25(OH)2D共同调节组织细胞的功能［17,26］。在代谢终末阶段，24,25(OH)2D和1,24,25(OH)3D经连续侧链氧化断裂，最终生成水溶性骨化三酸（calcitroic acid），通过肾脏和胆汁排出体外（图1）。

维生素D缺乏的评估

维生素D缺乏的判断标准

25OHD是循环中浓度最高的维生素D代谢物，且血半衰期较长，是反映维生素D营养状况的良好指标，建议在可能存在维生素D缺乏或代谢异常的高危人群中评估血清25OHD浓度（表1）。1,25(OH)2D的检测有助于诊断低1,25(OH)2D相关疾病（如维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型、慢性肾脏疾病-骨矿盐代谢紊乱）或高1,25(OH)2D相关疾病［如维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型、肉芽肿性疾病等（如结节病和结核病）］［36-37］

关于维生素D营养状况的判断标准，国际尚缺乏共识。目前国内外较为认同的是：血清25OHD浓度＜20 ng/mL （50 nmol/L）为维生素D缺乏，20~30 ng/mL （50~75 nmol/L）为维生素D不足，＞30 ng/mL（＞75 nmol/L）为维生素D充足［38］。

按照此标准，全球各国家维生素D缺乏患病率差别较大，欧美国家人群的维生素D缺乏患病率约为 6.6%~89.7%［39］。我国多中心研究结果显示维生素D缺乏患病率为61.3%，维生素D不足患病率为 91.2%;并且，城市居民的维生素D缺乏患病率明显高于农村居民，且这一差异与纬度无关［40］。

血清25OHD测定方法

目前临床上常用25OHD检测方法包括液相色谱-串联质谱法、化学发光免疫分析法、酶联免疫吸附法，其中液相色谱-串联质谱法是检测25OHD的“金标准”，化学发光免疫分析法是临床应用最广泛的方法。血清25OHD浓度不同测定的方法比较见表2。

维生素D与佝偻病/骨软化症

佝偻病/骨软化症是骨骺软骨和新形成的骨组织矿化障碍所致代谢性骨病［43］。在儿童时期,骨骺生长板尚未闭合，骨骺和软骨的矿化障碍导致特征性的骨骼畸形，称为佝偻病；成年后，生长板已闭合，骨重建部位新形成的类骨质矿化障碍，骨矿物质含量减少，致使骨骼易于变形和发生骨折，称为骨软化症。佝偻病和骨软化症具有相同的发病机制，是同类疾病在不同年龄段的不同临床表现。佝偻病最早可发生于6月龄至2岁的婴幼儿，可见方颅、手镯症、脚镯症，肋骨和肋软骨交界处的佝偻病性串珠，严重时出现鸡胸、O型腿或X型腿，生长缓慢。骨软化症早期症状不明显，逐渐出现乏力、骨痛、行走困难，严重者出现病理性骨折，四肢长骨、肋骨、骨盆和脊柱均可发生，身高下降，甚至卧床不起。佝偻病的X线特征表现为干骺端增宽、杯口状、毛刷状改变。骨软化症的X线特征表现为长骨、肋骨、肩胛骨和耻骨支部位的假骨折（Looser带），还可见到椎体双凹变形，骨盆狭窄变形，严重者呈三叶畸形［44］。

维生素D缺乏、维生素D代谢异常及作用抵抗是佝偻病和骨软化症的重要病因。

维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症

营养性佝偻病通常是指维生素D缺乏或/和钙缺乏性佝偻病，维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症的主要原因是患者缺少日照导致皮肤维生素D3合成不足，或因膳食中维生素D缺乏和消化道疾患致维生素D吸收不良，如胃肠切除、小肠吸收不良、肝胆疾病、慢性胰腺炎等［44］。

通常认为当血液25OHD水平低于10 ng/mL（25 nmol/L） 时，就可能引起维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症［43］。此时，体内1,25(OH)2D相对不足，使肠道钙吸收减少，血液中离子钙偏低，刺激PTH分泌［45］。升高的PTH还抑制肾小管对磷的重吸收，使血磷水平下降，进而引起骨骼矿化障碍［46］。

维生素D代谢异常致佝偻病/骨软化症

假性维生素D缺乏性佝偻病（pseudo-vitamin D deficiency rickets,PDDR）亦称维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型（vitamin D-dependent rickets type Ⅰ,VDDR Ⅰ型），为常染色体隐性遗传疾病［47］。因编码1α-羟化酶的CYP27B1基因突变，使酶功能缺陷，导致1,25(OH)2D合成减少，肠道钙、磷吸收减少，出现低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进，轻微低磷血症。血清1,25(OH)2D显著降低是该病的特征性生化改变［48］，活性维生素D对该病具有良好效果。

成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）相关低血磷性佝偻病/骨软化症：主要包括遗传性低血磷性佝偻病和肿瘤相关骨软化症［49］。此类疾病患者血循环中高水平的FGF23抑制肾小管钠磷共转运蛋白和1α-羟化酶，导致尿磷排出增加，肠道钙、磷吸收减少，导致严重低磷血症，骨骼矿化障碍。

25羟化酶缺乏所致佝偻病/骨软化症：主要见于严重肝功能损伤、药物诱导25羟化酶缺乏和遗传性25羟化酶缺乏，导致25OHD生成障碍，引发佝偻病/骨软化症［50］。

维生素D作用异常致佝偻病/骨软化症

维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型（vitamin D-dependent rickets type Ⅱ，VDDR Ⅱ型）：为常染色体隐性遗传疾病，因编码维生素D受体的VDR基因突变，导致1,25(OH)2D不能发挥正常生理功能。血液中1,25(OH)2D浓度显著升高，约60%的患者合并禿发［51］。

维生素D与骨质疏松症

骨质疏松症是以骨量低下、骨组织微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身代谢性骨病［52］。随着人口老龄化，我国骨质疏松症患病率迅速攀升，严重影响患者生活质量乃至预期寿命［53］。

骨质疏松的发生、发展取决于青少年期获得的峰值骨量与中老年阶段骨丢失速率［54］。芬兰研究显示，维生素D营养状况是峰值骨量的决定因素之一，青少年时期充足的维生素D水平可促进骨形成、骨基质矿化，有助于获得更高的峰值骨量［55-57］。在妊娠期女性中的研究显示，孕期接受维生素D补充的女性，其子女在6、7岁时有比同龄儿童更高的骨量［58］。女性绝经后及老年男性，多因素会引发骨量丢失，荟萃分析显示，联合补充维生素D和钙剂可降低15%的总骨折风险和30%的髋部骨折风险［59］。另一项荟萃分析得到相似的结果，显示联合补充维生素D和钙剂可降低6%的骨折风险和16%的髋部骨折风险，然而，单独补充维生素D并不能降低骨折风险［60］。

综上，维生素D在促进骨骼生长、峰值骨量的获得、促进骨骼矿化、维持钙磷代谢及骨稳态中发挥重要生理作用，维生素D缺乏与骨质疏松症的发生、发展密切相关，补充维生素D制剂是骨质疏松症预防和治疗的重要基础措施之一。

维生素D的骨骼外作用

维生素D与2型糖尿病

观察性研究表明维生素D不足与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）发生风险增加有关［61-62］，血25OHD水平与T2DM风险呈负相关［63-64］，维生素D缺乏是T2DM的潜在危险因素［65-66］。在T2DM和代谢综合征患者中，维生素D水平与胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能具有独立相关性［67-68］。血清25OHD浓度较高者，空腹及糖负荷后2 h血糖水平均较低［69］。纵向队列研究和荟萃分析显示较高维生素D摄入与T2DM发生风险降低存在关联［70-71］。

然而，补充维生素D是否能够预防T2DM尚无定论。荟萃分析表明，补充维生素D可促进糖尿病前期患者血糖恢复正常的比例增加［72-75］，但维生素D充足的T2DM高危人群并无获益［76］。观察性研究表明维生素D缺乏与糖尿病慢性并发症，如糖尿病性视网膜病变的发生有关［75,77］；维生素D缺乏可能在糖尿病性周围神经病变、糖尿病足所致的溃疡及心血管自主神经病变中发挥重要作用［78］。补充维生素D对肾脏有保护作用，可能有助于延缓糖尿病肾病的发生［79-80］。

维生素D参与糖调节的机制包括：其活性产物1,25(OH)2D激活VDR，通过维生素D反应元件调控胰岛素受体基因表达，影响胰岛β细胞功能［81-82］；增强胰岛素受体对胰岛素的反应，改善胰岛分泌功能和胰岛素敏感性［83-85］；诱导胰岛素原向胰岛素转换增加。此外，维生素D通过间接调节钙稳态，可能影响糖尿病进展［86］。还可通过下丘脑室旁核VDR调节摄食，发挥改善糖耐量和胰岛素敏感性的作用［87］。

维生素D与心血管疾病

心肌细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞均表达VDR［88-90］，表明维生素D的活性产物1,25(OH)2D可作用于心血管系统。研究表明，1,25(OH)2D通过调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统影响血压［91］，并抑制血管炎症反应和血管钙化［92-93］、改善内皮细胞功能［94］、改善糖脂代谢［95］。动物实验显示，血管内皮细胞VDR条件性敲除小鼠对血管紧张素Ⅱ的敏感性增加，更易发生高血压［89］。大量观察性研究发现，较低的血25OHD水平与高血压［96］、动脉粥样硬化［97］、心肌梗塞［98］、心力衰竭［99］、卒中［100］、整体心血管事件发生率［101］及心血管病死率的风险增加相关［102］。

然而，通过补充维生素D以降低CVD风险的大型随机对照试验(randomized control trial,RCT)，如VITAL研究［103］、ViDA研究［104］，未能证实其对主要心血管终点事件具有显著预防作用。由于这些临床研究中受试者的基线25OHD水平普遍较高，未来研究可能需要聚焦于维生素D缺乏人群，开展大型前瞻性研究，以明确补充维生素D对心血管疾病是否具有预防作用。

维生素D与肌力及跌倒

VDR在骨骼肌细胞中广泛表达，1,25(OH)2D通过与VDR结合，参与肌肉代谢、修复和功能。研究表明，1,25(OH)2D可调控多种基因转录和蛋白合成，如肌钙蛋白、胰岛素样生长因子1、骨形态发生蛋白等，参与肌细胞分化和增殖［105-106］；调控肌内钙磷稳态和信号通路，促进肌肉收缩；影响肌肉葡萄糖摄取，调节肌细胞能量代谢［107］。动物实验显示，VDR表达减少可导致骨骼肌萎缩，大鼠VDR敲除可诱导肌源性失调［108］。观察性研究发现，低维生素D水平与慢性肌肉疼痛、肌力减低、平衡能力降低相关，增加跌倒和骨折风险［1,109］。

然而，补充维生素D能否改善肌力、预防跌倒，尚存争议。部分RCT证实每日补充维生素D或其类似物可提升肌力、降低跌倒风险，尤其在25OHD水平低于20或30 ng/mL或65岁以上人群，效果更为明显［110-113］。也有研究发现维生素D补充剂量与跌倒呈U型曲线变化［111］，甚至无显著治疗效果［114-115］。上述结果的差异可能与基线维生素D水平、维生素D给药方案（剂量、途径、间隔等）、研究评估指标及干预时间等不同有关［116］。尽管如此，当前仍推荐维生素D作为肌肉健康的基本补充剂，尤其对于高龄、高跌倒风险、骨质疏松者，适量补充维生素D、甚至联合运动干预，对改善肌力、减少跌倒风险有益［117］。

维生素D与免疫和肿瘤

1,25(OH)2D能够抑制T淋巴细胞的活化和增生，影响细胞因子的表达、诱导单核细胞分化、增加中性粒细胞和单核细胞的抗菌肽生成、抑制树突状细胞成熟和分化。孟德尔随机化研究显示维生素D缺乏会增加青春期或成年期患多发性硬化的风险［118］。另有研究发现，CYP27B1多态性与自身免疫性内分泌疾病（如桥本甲状腺炎、Graves病、1型糖尿病等）的易感性相关［119］。VITAL研究显示每日补充2 000 IU维生素D可降低自身免疫性疾病的风险，尤其是类风湿关节炎和风湿性多肌痛［120］。一项来自缺乏阳光照射地区的研究提示，婴儿期每日补充2 000 IU维生素D能降低今后罹患1型糖尿病的风险［121］。

动物实验和体外细胞培养研究均表明1,25(OH)2D促进细胞分化和抑制肿瘤细胞增生，且具有抗炎、促凋亡、抑制血管生成的特性［122］。研究发现，维生素D缺乏可能增加乳腺癌风险［123］。观察性研究表明，血清25OHD水平与结、直肠癌发生率呈负相关［124-125］。然而，大型临床研究未发现补充维生素D对癌症风险的影响［118］，荟萃分析表明每日小剂量补充维生素D能降低癌症死亡率，而间歇大剂量补充维生素D无此作用［126］。但最近大规模以癌症为观察终点的VITAL研究显示，每日补充2000 IU维生素D未降低癌症的患病率。由于VITAL研究中受试者的25OHD基线水平较高，未来研究需要观察补充维生素D对维生素D缺乏人群罹患肿瘤风险的影响。

维生素D与呼吸系统疾病

活性维生素D通过与VDR结合，不仅显著抑制IL-1、IL-6和TNF-α等促炎因子的合成，减轻组织炎症［127］，还通过上调抗菌肽生成来增强对细菌和病毒的防御［128］。这些免疫调控机制共同稳固气道黏膜屏障，减轻慢性炎症和氧化应激，为呼吸系统疾病的防治提供基础。

研究表明，维生素D在急性呼吸道感染［8］、哮喘［129］、慢性阻塞性肺疾病［130］及阻塞性睡眠呼吸暂停［131］中均展现出潜在的保护效应。然而，多项 RCT 结果并不一致：维生素D 严重缺乏者中，补充维生素D可降低感染风险、改善肺功能、减少慢性阻塞性肺疾病急性加重［130,132］；而在维生素D充足或轻度不足人群中，疗效则不显著［130,132-135］，差异主要源于终点指标、维生素D补充剂量及给药方式、基线水平、遗传背景、疾病严重度、研究时长与样本量的异质性。因此，未来需结合个体维生素D营养状况与代谢特征，设计大规模、多中心RCT，以明确呼吸系统疾病患者中最佳维生素D补充剂量、给药方案及目标人群，实现精准预防和治疗。