从炎症到癌症的关键驱动者

小五

来源:觅健 2025-11-22 03:21:49

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关键词：化疗放疗布加替尼免疫治疗

从炎症到癌症的关键驱动者

癌图腾

2025年09月08日 11:31

天津

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，作者谷语

闲谈 Immunology

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TRAF2（TNF 受体相关因子 2）并非直接引发炎症或癌症的单一分子，但可通过调控炎症信号通路的持续性激活、重塑肿瘤微环境（TME）、促进细胞恶性转化，成为从炎症到癌症进程中的核心 “桥梁分子”。其驱动作用贯穿炎症启动、慢性化，到癌症发生、发展的全链条。第一步：激活炎症信号通路，启动 “促癌炎症”炎症是癌症的重要诱因之一，而 TRAF2 是炎症信号（尤其是 TNF-α-TNFR 轴）的关键转导者，通过以下机制启动 “促癌炎症”：1. 介导 TNF-α-TNFR 通路的炎症放大上游激活炎症状态下，促炎细胞因子（如 TNF-α）大量释放，与细胞膜上的 TNFR1/TNFR2 结合，触发 TRAF2 招募（TNFR1 需通过 TRADD 适配体间接结合，TNFR2 可直接结合）。下游信号激活TRAF2 通过其 RING 结构域的泛素 E3 连接酶活性，泛素化修饰 RIPK1 等底物，进而激活经典 NF-κB 通路（促炎因子如 IL-6、IL-1β、TNF-α 自身的转录）和MAPK 通路（JNK/AP-1）（增强炎症反应与细胞存活），形成 “炎症信号放大循环”。关键后果持续的 NF-κB 激活导致促炎因子过量分泌，不仅维持局部炎症状态，还会诱导周围细胞产生氧化应激（ROS 生成增加），造成 DNA 损伤 —— 这是炎症向癌症转化的 “起始事件”。2. 打破免疫稳态，加剧慢性炎症TRAF2 通过调控免疫细胞功能，进一步巩固慢性炎症：对先天免疫：促进巨噬细胞向 “促炎型”（M1 型）极化（初期），后期则通过激活非经典 NF-κB 通路，推动 M1 型向 “促癌型”（M2 型）转化，持续释放炎症因子；同时增强树突状细胞（DC）的炎症因子分泌，却抑制其抗原提呈功能（削弱抗瘤免疫，仅保留促炎效应）。对适应性免疫：抑制效应 T 细胞（Teffs）活性，同时促进调节性 T 细胞（Treg）增殖与稳定 ——Treg 通过分泌 IL-10 等抗炎因子 “抑制有益免疫”，却无法阻断促癌炎症因子的释放，形成 “免疫失衡型慢性炎症”。第二步：促进细胞恶性转化，奠定癌症发生基础慢性炎症持续存在时，TRAF2 通过调控细胞存活、增殖与 DNA 修复，推动受损细胞向恶性表型转化：1. 抑制细胞凋亡，保留 “受损细胞”正常情况下，DNA 损伤的细胞会通过凋亡被清除；但 TRAF2 通过两条通路抑制凋亡：NF-κB 依赖途径激活的 NF-κB 上调抗凋亡基因（如 Bcl-2、c-FLIP），阻断 caspase-8 介导的外源性凋亡。直接调控凋亡分子TRAF2 通过泛素化修饰激活的 caspase-8，促进其蛋白酶体降解，直接 “关闭” 凋亡通路。后果：DNA 损伤的细胞（如因炎症 ROS 导致突变的细胞）无法被清除，持续存活并积累更多突变，最终发展为癌细胞。2. 激活增殖通路，加速 “异常增殖”TRAF2 除了通过 NF-κB/JNK 促进细胞增殖，还能通过调控Wnt/β- 连环蛋白通路增强增殖信号：炎症状态下，Wnt 配体（如 Wnt5a）表达增加，TRAF2 与 TNIK（TRAF2-Nck 相互作用激酶）结合，激活 β- 连环蛋白 - TCF/LEF 转录复合物，上调 cyclin D1、c-Myc 等增殖相关基因。同时，TRAF2 通过抑制自噬（泛素化自噬因子 beclin 1），减少受损蛋白 / 细胞器的清除，进一步加剧细胞代谢紊乱与异常增殖。第三步：重塑肿瘤微环境，推动癌症发展与转移当癌细胞形成后，TRAF2 通过调控 TME 中的炎症细胞、血管与基质，为癌症进展 “铺路”：1. 构建 “免疫抑制性 TME”，助力癌症免疫逃逸TRAF2 通过以下方式削弱抗瘤免疫，保护癌细胞不被清除：促进免疫抑制细胞浸润：激活的 NF-κB 促进 VEGF、CCL2 等趋化因子分泌，招募髓系抑制细胞（MDSCs）和 M2 型 TAM——MDSCs 通过抑制 CD8+T 细胞活性，M2 型 TAM 通过分泌 IL-10、TGF-β 增强免疫抑制。上调免疫检查点分子：在肝癌、肺癌等癌症中，TRAF2 通过 NF-κB 通路上调癌细胞表面的 PD-L1 表达，与 T 细胞表面 PD-1 结合，抑制 T 细胞的细胞毒性。2. 促进血管生成，满足癌症营养需求炎症状态下，TRAF2 激活的 NF-κB 和 PI3K/Akt 通路（通过 TNFR2-Etk/VEGFR2 复合物），均能上调 VEGF（血管内皮生长因子）的表达：VEGF 与血管内皮细胞上的 VEGFR 结合，促进内皮细胞增殖、迁移，形成新血管 —— 为肿瘤生长提供氧气和营养，同时为癌细胞转移提供 “通道”。3. 驱动上皮 - 间质转化（EMT），增强癌症侵袭转移能力慢性炎症中的 IL-6、TGF-β 等因子，通过 TRAF2 激活的 NF-κB/JNK 通路，下调上皮细胞标志物（如 E - 钙粘蛋白）、上调间质细胞标志物（如波形蛋白、MMP-9）：E - 钙粘蛋白的减少破坏细胞间黏附，使癌细胞获得 “迁移能力”；MMP-9 等基质金属蛋白酶的增加则降解细胞外基质，帮助癌细胞穿透组织屏障，进入血液循环发生远处转移（如乳腺癌的骨转移、结直肠癌的肝转移）。第四步：增强治疗耐药，维持癌症 “存活优势”炎症相关癌症常对化疗、放疗及免疫治疗耐药，TRAF2 是重要的耐药驱动因子：1. 抵抗化疗 / 放疗诱导的细胞死亡化疗 / 放疗通过诱导 DNA 损伤、内质网（ER）应激触发癌细胞凋亡；而 TRAF2 通过以下机制抵抗：ER 应激适应与 ER 应激传感器 IRE1 结合，激活 NF-κB 和 JNK 通路 ——NF-κB 上调抗凋亡基因，JNK 促进自噬（清除受损蛋白，帮助细胞适应应激）。DNA 损伤修复增强TRAF2 通过激活 PI3K/Akt 通路，上调 DNA 修复酶（如 ATM、BRCA1）的表达，加速受损 DNA 修复，降低化疗 / 放疗的杀伤效果。2. 削弱免疫治疗效果免疫检查点抑制剂（如抗 PD-1/PD-L1 抗体）是炎症相关癌症的重要治疗手段，但 TRAF2 通过：持续促进 Treg/MDSCs 浸润，即使阻断 PD-1/PD-L1 通路，T 细胞仍被免疫抑制细胞 “压制”。上调其他免疫检查点（如 CTLA-4、LAG-3）的表达，形成 “代偿性免疫抑制”，导致免疫治疗耐药。TRAF2 作为 “炎症 - 癌症轴” 的核心驱动逻辑TRAF2 的驱动作用可概括为 “信号放大→细胞转化→微环境重塑→耐药维持” 的四步链条激活 TNF-α-NF-κB/MAPK 通路，启动并放大慢性炎症；抑制凋亡、增强增殖，推动受损细胞向癌细胞转化；调控免疫抑制细胞、血管生成与 EMT，为癌症进展提供微环境支持；增强应激适应与免疫抑制，维持癌症存活优势。参考资料Siegmund, D.; Wagner, J.; Wajant, H. TNF Receptor Associated Factor 2 (TRAF2) Signaling in Cancer. Cancers 2022, 14, 4055. https:// doi.org/10.3390/cancers14164055Siegmund D, Zaitseva O and Wajant H (2023), Fn14 and TNFR2 as regulators of cytotoxic TNFR1 signaling. Front. Cell Dev. Biol. 11:1267837. doi: 10.3389/fcell.2023.1267837Kukimoto-Niino, M.; Shirouzu, M.; Yamada, T. Structural Insight into TNIK Inhibition. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 13010. https:// doi.org/10.3390/ijms232113010转自：闲谈 Immunology2025-09-01

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