警惕！使用地舒单抗、双膦酸盐，遇到这些情况一定要停药！

小五

来源:觅健 2025-07-14 09:16:42

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关键词：口腔溃疡化疗顺铂关节痛呕吐

原创

小师

丁香园内分泌时间

2025年06月16日 20:00

浙江

在骨质疏松症和恶性肿瘤骨转移等骨骼疾病的治疗中，地舒单抗和双膦酸盐是两类核心药物。尽管两者疗效显著，但其潜在不良反应及应对策略需临床高度关注。我们一起来看一下吧。

一、地舒单抗的不良反应及应对措施

（1）低钙血症

发生机制：地舒单抗强效抑制破骨细胞活性，减少骨钙释放，同时可能间接抑制甲状旁腺激素（PTH）分泌或影响维生素 D 代谢，导致血清钙水平降低。肾功能不全患者因钙排泄异常，风险更高。

临床表现：

轻度：常无明显症状，但通过实验室检查可明确诊断。血清总钙 < 2.12 mmol/L（85 mg/L）定义为低钙血；钙离子检测（金标准）< 1.33 mmol/L[1]。中重度：手足抽搐、肌肉痉挛、口周麻木、心律失常，甚至癫痫发作。

风险人群：基线血钙偏低、维生素 D 缺乏、慢性肾病（CKD 3 期及以上）患者，以及接受化疗或糖皮质激素治疗的肿瘤患者。

应对措施：主要治疗目标为纠正低钙，控制症状，避免严重并发症的发生。

用药前：应评估患者血钙水平，早补钙和维生素 D，纠正低钙血症情况，尤其对于存在低钙血症风险的患者，如维生素 D 缺乏、甲状旁腺功能减退等。用药期间：持续补充钙剂（1,000～1,200 mg/d）和维生素 D（400～800 IU/d），定期监测血钙。

（2）骨骼肌肉疼痛

发生机制：可能与药物诱导的骨转换骤降、骨微环境变化刺激骨膜神经末梢有关，部分患者伴随炎症因子（如 IL-6）短暂升高。

临床表现：腰背痛、四肢关节痛、肌肉酸痛，多为轻至中度，呈弥漫性，偶可影响日常活动。

应对措施：短期使用非甾体抗炎药（NSAIDs），如布洛芬、对乙酰氨基酚缓解轻度疼痛。

（3）下颌骨坏死（ONJ）

罕见不良反应，采用合理的预防措施，可降低药物性颌骨坏死的风险，一旦发生了颌骨坏死应进行规范治疗。

发生机制：抑制骨重塑导致下颌骨修复能力下降，口腔感染或创伤易诱发骨坏死。

临床表现：主要为局部红肿、疼痛、瘘管形成、颌骨坏死，甚至病理性骨折。多发生于下颌骨（约 2/3 以上），约 1/4 发生于上颌骨，也可上下颌骨同时累及。一般上颌骨坏死的病变会更严重[2]。

危险因素：分为全身和局部因素。全身因素包括：恶性肿瘤、放化疗、大剂量长疗程使用双膦酸盐类药物、类固醇激素的使用、抗血管生成药物使用、合并糖尿病、肥胖、嗜烟酗酒、营养状况差及免疫功能障碍等；局部因素：牙科手术史（拔牙等牙槽创伤）、口腔炎症、感染、口腔卫生不良等。

（4）感染风险

发生机制：RANKL 不仅参与骨代谢，还调控免疫细胞功能。抑制 RANKL 可能影响树突状细胞成熟及 T 细胞活化，导致免疫能力下降。

临床表现：FREEDOM 3 年研究显示[3]，地舒单抗组严重感染住院率为 2.8% ，安慰剂组为 2.1% 。皮肤感染（主要为蜂窝织炎）最常见，其次为肺炎和尿路感染。地舒单抗长期应用感染的风险主要表现在耳、鼻、咽喉和胃肠道的感染[4]。

危险因素：免疫功能低下、糖尿病、慢性肾病、长期使用糖皮质激素或接受化疗者风险显著升高。

应对措施：避免长期使用免疫抑制剂。治疗中监测感染征象，并给予针对性抗感染治疗。如蜂窝织炎，经验性治疗首选甲氧西林敏感葡萄球菌方案（如苯唑西林 2 g q4h）。

（5）非典型股骨骨折（AFF）

罕见不良反应，非典型股骨骨折可在几乎没有创伤的情况下发生在股骨转子下和股骨干区域。这些事件有特定影像学表现。

应对措施：用药期间注意有无大腿、髋部的疼痛感[5]。在对疑似患者，应考虑停药。

（6）其他不良反应

特殊不良反应：停药后反跳性骨折。既往有骨折史或停药前未序贯其他药物的患者风险更高[6]。停药时需序贯双膦酸盐或其他药物，并加强骨密度监测。

二、双膦酸盐的不良反应及机制

（1）胃肠道反应

发生机制：与药物中含有胺基有关，以及服药方法不正确导致药物反流至食管，在口腔、食管和胃内停留时间过长。

临床表现：主要有食管糜烂、恶心呕吐、消化道溃疡、口腔溃疡等。口服制剂（如阿仑膦酸钠）发生率较高，静脉制剂（如唑来膦酸）较少见。

风险因素：服药姿势不当（如服药后平卧）、食管动力障碍（如贲门失弛缓症）、高龄、合并使用非甾体抗炎药（NSAIDs）。

应对措施：口服制剂严格晨起空腹顿服，用 200 mL 清水送服，服药后 30 分钟内避免躺卧；患者如出现口腔溃疡，建议停药并对症治疗；轻度恶心可给予甲氧氯普胺；食管炎患者需暂停用药，给予黏膜保护剂，必要时胃镜评估黏膜损伤程度；活动性胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎、功能性食管活动障碍者慎用双膦酸盐。

（2）肾脏毒性

发生机制：双膦酸盐主要经肾脏排泄，高浓度药物可损伤肾小管上皮细胞。静脉制剂风险较高，与剂量及输注速度相关。

临床表现：血肌酐升高、蛋白尿，罕见急性肾损伤（AKI），多见于已有肾功能不全或合并使用肾毒性药物（如顺铂）的患者。

风险因素：年龄 > 65 岁、合并使用肾损伤药物（如非甾体抗炎药、顺铂）、多发性骨髓瘤、合并糖尿病或高血压等。

应对措施：

①用药前进行评估，包括患者肾功能和有无肾脏相关基础性疾病。eGFR < 35 mL/min 者禁用唑来膦酸。

②输注速度严格控制。药物使用前应充分水化，唑来膦酸静脉滴注至少 15 min 以上（建议 0.5～1 h），伊班膦酸钠 ≥ 2 小时[8]。

③定期检测肾功能相关指标，避免与氨基糖苷类等肾毒性药物联用。必要时调整剂量，可降低肾不良反应的发生率。双膦酸盐药物具体调整方案见下表。

表 2 肾功能不全患者双膦酸盐的剂量调整方案

（3）流感样症状

流感样症状相对其他不良反应发生率高，但多为一过性，且通过对症处理可明显缓解，必要时可予以预防用药。

发生机制：细胞因子（IL-6、TNF-α）释放引发炎症反应。

临床表现：多发生于首次注射 3 d 内，一般持续时间 < 72 h。流感样症状多为轻至中度，如发热、疲乏、寒战及关节或肌肉疼痛等。

应对措施：流感样症状通过对症处理多可明显缓解，一般情况下无需预防性用药，对于发生频率高、症状明显的患者，可酌情予以预防用药。当体温 < 38.5 ℃ 时可采用物理降温；当体温 ≥ 38.5 ℃ 时，建议给予解热镇痛药物及补液等对症支持治疗。

（4）颌骨坏死（ONJ）

罕见不良反应，骨质疏松患者发生率很低。骨肿瘤患者应用大剂量静脉输注双膦酸盐后，发生率相对更高，也可见于存在严重口腔疾患者等。已使用双膦酸盐治疗的患者，如需进行复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双膦酸盐治疗 3～6 个月后再实施口腔手术，术后 3 个月如无口腔特殊情况，可恢复双膦酸盐治疗[8]。

（5）非典型股骨骨折（AFF）

AFF 在使用双膦酸盐类药物的患者中绝对风险非常低。所报告的与双膦酸盐相关的类似骨折通常为双侧。

其发生可能与应用双膦酸盐类药物疗程时长有关，对于应用超过 3 年以上的患者，一旦出现大腿或者腹股沟部位疼痛，应行双侧股骨正、侧位 X 线片检查，明确是否存在 AFF；核素骨扫描或 MRI 均有助于 AFF 的确诊。一旦发生 AFF，应立即停用双膦酸盐等骨吸收抑制剂，停药后 AFF 风险迅速下降[7,8]。

（6）其他不良反应

肌肉骨骼疼痛：部分患者在使用双膦酸盐后可能会出现肌肉骨骼疼痛，一般为轻至中度，通常在继续用药或停药后可缓解。

眼部症状：可能出现眼睑水肿、结膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎等眼部不良反应，较为罕见。

过敏反应：少数患者可能出现皮疹、瘙痒等过敏反应，严重者可发生过敏性休克。

低钙血症：较地舒单抗少见，但肾功能不全或联合使用利尿剂患者仍需监测。

三、两类药物的安全性对比

表 3 两类药物的安全性对比

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

投稿：tangshixuan@dxy.cn题图：站酷海洛

参考文献[1]Pepe J , Colangelo L , Biamonte F ,et al. Diagnosis and management of hypocalcemia[J]. Endocrine, 2020,69(3):485-495.[2]中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组,中国抗癌协会国际医疗交流分会. 骨改良药物用于恶性肿瘤骨转移治疗的安全性共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志,2024,46(07)：637-645.[3]Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis [published correction appears in N Engl J Med. 2009 Nov 5;361(19):1914]. N Engl J Med. 2009;361(8):756-765. doi:10.1056/NEJMoa0809493[4]Diker-Cohen, T., Rosenberg, D., Avni, T., et al. (2020) Risk for In-fections during Treatment with Denosumab for Osteoporosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 105, 1641-1658.[5]马宁, 张浩沙强, 王志刚, 李坤. 地舒单抗在骨质疏松中的应用研究进展[J]. 临床医学进展, 2023, 13(8): 13454-13463.[6]Lyu HC，Yoshida K，Zhao SS，et al. Delayed denosumab injections and fracture risk among patients with osteoporosis：a population-based cohort study［J］ . Ann Intern Med， 2020，173（7）：516-526.[7]张玉,游如旭,张聪,等.骨质疏松症治疗药物合理应用专家共识（2023）[J].中国医院药学杂志,2024,44(09):985-1006.[8]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊疗指南(2022)[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2022, 15(6):573-611.

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