追根溯源破解肿瘤化疗九大毒性反应（下册）

小五

来源:觅健 2025-06-10 00:17:03

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关键词：化疗化疗药溃疡

原创

奔跑的医生

甲乳驿站

2020年04月19日 05:46

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终于写完了化疗九大毒性反应上、中、下册，翻阅了很多资料和文献，作为甲乳外科医生，我管理了很多乳腺癌化疗患者，我深刻感受到化疗患者的痛苦，而很多患者的乐观和坚韧，却深深的让我感动，每次夜班，总能看到、听到很多化疗患者们在科室走廊聊天、互诉衷肠，其实，如果不是工作忙碌，我很愿意和她们聊聊，了解和感受患者的内心的声音，是一名医生应该做的事情，我希望今后我能做的更好，也希望这三篇«追根溯源破解化疗九大毒性反应»文章能传递给更多的医生和患者，让化疗可以更安全、痛苦更轻。文末有化疗九大毒性反应上、中册链接，可以点击阅读，内容虽多，但闲暇之余，细细品读，希望能给您一丝收获。

化疗毒性反应（上册）

化疗相关性骨髓毒性。

化疗相关性恶心/呕吐。

化疗相关性腹泻。

化疗毒性反应（中册）

化疗相关性手足皮肤反应

化疗相关性脱发

化疗相关性外周神经毒性

化疗毒性反应（下册）

化疗相关性口腔粘膜炎

化疗相关性心脏毒性

化疗相关性肝脏毒性

07化疗相关性口腔粘膜炎

化疗相关性口腔黏膜炎 ( chemotherapy-induced oral mucositis，OM)是指化疗所致的口腔黏膜炎症性和溃疡性病变，表面有伪膜覆盖，多见于颊部及咽壁两侧、口唇、口角、牙龈及舌面、舌边缘等处，是恶性血液病患者、使用抗代谢药物化疗患者、有牙周疾病、口干症或口腔疾病患者常见的毒副作用之一。溃疡常常引起疼痛，影响患者的生活质量，严重者进食、喝水、吞咽困难，甚至无法言语，导致营养不良，机体免疫力下降，继发全身感染，影响肿瘤治疗时机。口腔黏膜炎一般发生在化疗后7～10d内，14～21d后恢复。

OM的病因与发病机制

1、生理解剖特征：口腔的温度、湿度和食物残渣，以及牙间隙、齿龈槽难以清洁, 有利于微生物生长。2、口腔黏膜屏障破坏：化疗后机体抵抗力下降，且恶心、呕吐使患者饮水和进食减少，唾液分泌减少，口腔自净能力下降, 使寄生在口腔的病原微生物迅速繁殖，破坏口腔黏膜屏障引起口腔炎症性、溃疡性改变。3、化疗毒性损伤口腔黏膜：口腔黏膜因增殖活跃（每7~ 14 天更新再生1 次）对化疗毒性极为敏感, 化疗的细胞毒作用可直接导致OM, 治疗后中性粒细胞减少也可间接引起OM。4、病原微生物感染：研究认为OM的出现和恢复与化疗引起的中性粒细胞减少有关, 口腔感染会加重OM, 延长OM持续时间; 使用化疗药物、激素等免疫抑制剂后发生感染, 使用大量广谱抗生素, 引起口腔菌群失调, 使条件致病菌迅速繁殖引起OM。5、氧自由基损伤：目前认为氧自由基是导致OM的重要致病环节，氧自由基可能是通过攻击上皮细胞内的一些重要酶类以及使结缔组织中蛋白分解而造成组织损伤, 引起口腔黏膜组织炎症性损害;损伤微血管内皮细胞、抑制微血管的运动机能而引起微循环障碍, 导致黏膜损伤。

OM的WHO分级

0级：口腔粘膜无异常。I级：口腔粘膜有1-2个<1.0cm的溃疡，出现红斑、疼痛。II级：口腔粘膜有1个>1.0cm的溃疡和数个小溃疡，但患者能进食。III级：口腔粘膜有2个>1.0cm的溃疡和数个小溃疡，仅能进流质饮食。IV级：口腔粘膜有2个>1.0cm的溃疡或融合溃疡，不能进食。

OM的防治

1、护理预防：每日口腔清洁，用软毛牙刷刷牙，鼓励患者多饮水，以保持口腔细胞内的水分，并促进化疗药物从肾脏排泄。进行口腔护理时需对口腔pH值进行测定，从而来选择相应的漱口液，是预防放化疗所致OM的基本措施。普通漱口液：碳酸氢钠、生理盐水。抗菌类漱口液：包括口泰、洗必泰、活性银离子抗菌液、聚维酮碘漱口液等。 2、药物预防：甲酰四氢叶酸，用于预防甲氨蝶呤所致口腔黏膜炎的发生。别嘌呤醇能有效预防氟尿嘧啶和顺铂所致的口腔黏膜炎。3、治疗：a.活性氧簇（ROS）抑制剂：是头颈部肿瘤放疗的口腔黏膜保护剂，它可以有效的清除ROS，减少放疗后DNA的损伤，还可以保护内皮细胞层、唾液腺和结缔组织。b.冷冻治疗：在治疗前，治疗期间和治疗后6小时分别含冰棒或冰水30分钟，能促使口腔黏膜的血管收缩和减缓血液流速，从而达到预防OM的效果，并且治疗费用低，患者易于接受。c.生长因子：巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)是最早用于治疗口腔黏膜炎的生长因子，它可以促进中性粒细胞的产生，还可以促进角质细胞、内皮细胞和成纤维细胞的增殖分化。d.角化细胞生长因子可以降低OM的严重程度，缩短黏膜炎的持续时间，能保护放化疗时口腔和咽喉部的上皮细胞免遭损伤，刺激新的上皮细胞生长、分化。e.激光疗法：软激光作为黏膜炎的对症治疗方法，对黏膜损害和疼痛控制有效，有利于减轻口腔黏膜炎的严重程度和缩短其持续时间。f.维生素制剂：维生素 E、维生素C、维生素B12。

08化疗相关性心脏毒性

蒽环类化疗药物是临床广泛应用的抗肿瘤药物之一，作为恶性肿瘤化疗方案的基础用药，其致命性的不良反应是心脏毒性，单位体表面积累积药物剂量引发的心脏毒性在很大程度上影响了肿瘤患者的治疗和预后。一项荟萃研究中，22815例肿瘤患者接受了蒽环类化疗药物治疗，结果发现，出现临床显性心脏损害的患者占6% ，出现亚临床心脏损害的患者占18% 。

临床上，化疗后心脏损害的发生除了与蒽环类化疗药物的累积剂量密切相关外，还与个体差异性、遗传性等多种因素有关。一项荟萃分析结果显示，高血压、糖尿病、严重的合并症等是蒽环类化疗药物导致心脏损害的危险因素。

根据心脏损害出现的时间先后顺序将蒽环类化疗药物导致的心脏损害分为急性心脏损害、慢性心脏损害和迟发性心脏损害：①急性心脏损害是指心脏损害于用药后的数小时或数天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数患者可出现心包炎和急性左心衰，可通过心电图监测到心脏传导系统的变化情况，但往往是可逆的。②慢性心脏损害是指心脏损害发生于化疗的1年内，可表现为左心室功能障碍，其进行性发展存在发生充血性心力衰竭的风险。③迟发性心脏损害是指心脏损害可于用药结束后1年或数年发生。

蒽环类药物的最大累积剂量：

心脏毒性的定义

蒽环类化疗药物心脏毒性防治指南（2013 年版）对心脏毒性的定义为具有以下的一项或多项表现，但不包括化疗药物/靶向药物使用早期发生的亚临床的心血管损害：①左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显减弱。② 出现充血性心力衰竭相关的症状。③有充血性心力衰竭相关的体征，如第三心音奔马律和（或）心动过速。④LVEF较基线值降低至少5% ，同时绝对值﹤55% ，伴有充血性心力衰竭的症状或体征；或LVEF 降低至少10% ，同时绝对值﹤55% ，不伴有相关症状或体征。

心脏毒性发生的机制

①氧自由基损害：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶是心脏氧化损伤和心脏重塑的重要介质，它参与蒽环类化疗药物导致的心脏损害的发生、发展；还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide， NADH）脱氢酶和其他还原酶通过氧反应后生成超氧阴离子自由基（O2-）和羟自由基（OH- ），导致线粒体、脂质微粒体过氧化，从而损害心肌细胞。同时，蒽环类化疗药物进入心肌，可减少心肌细胞中的抗氧化酶，使自由基、超氧化物集聚于体内，加重对心肌细胞的损害。

②铁离子代谢紊乱：蒽环类化疗药物可通过铁调节蛋白和转铁蛋白受体影响铁离子在细胞中的集聚，并与铁形成复合物，当形成的复合物与心脏磷脂结合后可导致多种细胞器膜破坏，最终导致心肌细胞坏死。

③钙超载、细胞凋亡、DNA 损伤应答、心脏炎症、心脏能量应激、腺苷酸活化蛋白激酶信号通路等均与心脏损害的进行性发展密切相关。

蒽环类药物心脏毒性诊疗路线

药物性心脏毒性的主要临床表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF下降以及心肌酶谱的变化，甚至导致致命性的心力衰竭，可以通过临床症状，结合心电图、超声心动图、同位素扫描等检查进行诊断。现在国外临床诊疗和评价多是根据纽约心脏协会(NYHA)关于心脏状态的分类评估或不良反应评价标准(NCI CTC)评价心脏毒性及其分级。

国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级蒽环类药物心脏毒性诊疗路线图

蒽环类化疗药物所致心脏毒性的防治

限制累积剂量：蒽环类化疗药物对心脏的影响主要取决于蒽环类化疗药物的累积剂量，因此，在治疗过程中应限制药物的累积剂量，以减少心脏毒性的发生。

脂质体蒽环类化疗药物：脂质体蒽环类化疗药物通过将药物包封在脂质体内，保护药物在血浆中不被降解和失活；同时使蒽环类化疗药物选择性地穿透脉管并进入肿瘤组织，从而降低了药物在正常内皮组织中的浓度，从而减少对心脏的毒性。

使用保护心脏的药物：目前的循证医学证据表明，铁离子螯合剂右丙亚胺是唯一可以有效的预防蒽环类化疗药物导致心脏毒性的药物。

09化疗相关性肝脏毒性

肝脏是许多抗肿瘤药代谢的重要器官，部分抗肿瘤药及其代谢产物可引起肝细胞损伤、变性、甚至坏死及胆汁淤积等改变。抗肿瘤药所致的肝损害可分为急性和慢性2 种。急性肝损害较为常见，通常表现为一过性转氨酶升高，或血清胆红素升高（黄疸）。在化疗中和化疗后1月内均可发生，以化疗后1 周内多见，发生时可有实验室检验指标异常，但近一半病例无明显临床症状，容易被忽视。慢性肝损害如肝纤维化、脂肪性病变、肉芽肿形成、嗜酸性粒细胞浸润等，多由长期用药引起。

化疗所致肝毒性的危险因素

肝损害的发生率和以下因素密切相关：（1）所使用的化疗药物种类及化疗方案。（2）化疗药物的给药方式，如肝动脉内注射抗肿瘤药，比静脉给药更易引起化学性肝炎、肝功能损害。（3）患者自身因素，如有慢性病毒性肝炎病史、非酒精性脂肪肝、肿瘤侵犯肝脏（包括原发性肝癌和转移性肝癌）的患者，发生肝毒性的机率增加。

我国属于乙型肝炎病毒（HBV）感染的高流行区，对于病毒性肝炎患者，应用抗肿瘤药时更需注意。即使在治疗前肝功能完全正常的病例，也可因抗肿瘤药的给予而使HBV激活增殖，肿瘤化疗48% 发生HBV再激活，并可致肝炎病情加重。合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65% ，活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5% 以上患者死于肝衰竭。

化疗所致肝损害的常见类型

1.肝细胞损伤型：是指ALT大于2倍正常值，或ALT/ALP（碱性磷酸酶）的比值大于5。2.胆汁淤积型：是指ALP大于2倍正常值，或者ALT/ALP的比值小于2。3.混合型肝损伤：是指ALT和ALP升高，均大于2倍正常值，且ALT/ALP比值介于2-5之间。

具有肝毒性的抗肿瘤药物

1.烷化剂：环磷酰胺（CTX ）可致暂时的转氨酶升高，停药后可恢复。

2.抗代谢药：甲氨蝶呤（MTX）为叶酸拮抗药，与二氢叶酸还原酶结合后阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，从而干扰DNA的合成，可引起肝功能异常。氟尿嘧啶作肝动脉注射可引起硬化性胆管炎，卡培他滨可引起高胆红素血症，肝酶异常。

3.抗肿瘤抗生素类：蒽环类药物主要在肝脏代谢，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降，对阿霉素和表阿霉素的清除率女性<男性，应用蒽环类后心脏毒性发生率女性2倍于男性。

4 植物来源的抗肿瘤药：紫衫类化疗药和长春瑞滨（NVB）等在少数患者中可引起转氨酶或碱性磷酸酶升高。

5 其它抗肿瘤药：奥沙利铂60％－80％的患者可出现血管变化，肝窦阻塞或扩张综合症。

药物性肝损害（DILI)的分级标准

不良反应1级

2级

3级

4级

胆红素＞N-1.5N ＞1.5-3.0N＞3.0-10N ＞10.0NALT/ AST＞N-2.5N ＞2.5-5.0N＞5.0-20N ＞20.0NGGT ＞N-2.5N ＞2.5-5.0N＞5.0-20N＞20.0NAKP ＞N-2.5N ＞2.5-5.0N＞5.0-20N＞20.0NN：正常值上限。

化疗所致药物性肝损害严重度分级序号严重分级定义1轻度

ALT升高达2-5倍，总胆红素（TBIL）正常者为轻度肝损伤。2中度单项ALT升高达5-10倍或ALT＜5倍，但TBIL达2-5，为中度肝损伤。3重度ALT>5倍，TBIL>5倍为重度。化疗药物性肝损害的防治

01 化疗前的预防

1.了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估和治疗。

2.建议肝功能达到以下标准且无肝基础疾病才可考虑化疗：血清胆红素 ≤ 1.5 ×正常值上限，AKP、AST 和ALT ≤ 2.5×正常值上限（无肝转移)。但若有肝转移，AKP、AST 和/或 ALT ≤ 5×正常值上限。

02化疗期间的预防

化疗期间密切监测肝功能变化。不建议合并使用其他肝损嫌疑的药物，特别注意中药和中成药。合并肝炎者，监测病毒载量，必要时抗病毒治疗。有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物。有肝脏基础疾病患者，使用高剂量有肝损报告的药物化疗后随访监测。

03 护肝治疗用药分类

化疗相关肝损伤后的化疗策略

化疗出现≥2级的肝毒性时：

暂停化疗，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的75% 。

如第二次出现≥2级的肝毒性，则暂停用药，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的50% 。如第三次出现≥2级的肝毒性，则考虑停用此化疗药。