撷英 · EGFR三代靶向耐药后

勇敢的俏皮兔🐰

来源:觅健 2025-06-02 12:03:17

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关键词：奥希替尼化疗顺铂放疗依托泊苷

1⃣️ 耐药分类

• 原发性耐药（3个月内进展）

原因：共存耐药突变，如tp53；肿瘤异质性。

• 获得性耐药（3个月后进展）

原因：继发耐药突变；旁路激活。

关键⭐️：活检（组织优先）明确耐药机制，排除转小等组织学改变；基因检测指导后续治疗。

2⃣️ 进展模式

• 寡进展：不超过3个转移灶

治疗：三代靶向局部治疗（放疗、手术、消融）

• 广泛进展：超过3个转移灶

治疗：全身干预

3⃣️ 检测策略

• 基因检测：组织优先，首选二代测序（NGS），涵盖三类耐药机制，至少涵盖EGFR和MET通路异常。

MET扩增金标准：荧光原位杂交（FISH）。

• 组织病理学检查：平行进行，确定是否存在组织学转化和MET蛋白过表达。

4⃣️耐药机制及治疗策略⭐️

• 靶内耐药：（EGFR依赖性）

C797X突变：奥希一线治疗后发生率约7% -15% ，二线治疗后发生率约10% -26% 。

其他罕见突变：L718Q和S768I奥希一线治疗后发生率分别为2% 和1% 。二线奥希耐药后，L792X突变发生率为3% ，而G796X、L718Q和E20ins发生率均为1% 。

EGFR扩增：奥希一线和二线治疗后发生率分别为4% -12% 和6% -15% 。与旁路信号激活相关。

治疗策略：

铂类双药化疗；

参加四代TKI临床研究，BDTX-1535在奥希替尼耐药患者中客观缓解率（ORR）达到55% ；

联合抗EGFR单抗（如西妥昔单抗）。

• 靶外耐药：（旁路激活或组织学转化）

MET扩增或过表达： 5% -50% 的奥希耐药人群携带MET扩增，MET过表达的发生率约30.4% -37% 。

治疗策略：

采用MET- TKIs（如赛沃替尼、博瑞替尼、卡马替尼）联合奥希替尼的双靶向方案；

埃万妥单抗。

组织学转化：包括SCC和SCLC转化。奥希一线和二线耐药后，组织学转化的发生率约为2% -15% 。

治疗策略：

小细胞转化：EP方案（依托泊苷顺铂）；

鳞癌转化：数据有限；

参加临床研究。

其他癌基因异常：HER2扩增，KRAS G12C/G12D，BRAF V600E，RET/ALK/NTRK融合，PIK3CA E545K/E453K或扩增突变，FGFR融合或扩增以及细胞周期基因异常（如CDK4/6突变）。此外，近年来AXL过表达已成为一种耐药机制和潜在靶点。这些癌基因异常激活MAPK和PI3K/AKT通路，导致对奥希替尼的耐药。

治疗策略：

HER2突变或扩增：德曲妥珠单抗；

KRAS G12C突变：Sotorasib，Adagrasib；

获得性BRAF突变：EGFR抑制剂联MEK和/或BRAF抑制剂；

RET/ALK/NTRK融合：相应TKI药物；

化疗；

参加临床研究；

其他经当地给药批准的方案。

• 未知耐药：

一二线奥希治疗进展的病例中，未知的耐药因素占比高达30% -50% ，表明需要进一步研究。

治疗策略：

化疗；