一个癌细胞怎么完成转移？

小五

来源:觅健 2025-04-01 05:26:48

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关键词：转移

一个癌细胞怎么完成转移？一旦进入血流，高达每秒40厘米的急速冲击足以将其撕裂...

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新药说

2025年03月31日 11:26

癌症，一个令人闻之色变的词语。当原发肿瘤被我们逐渐攻克时，其最令人担忧的转移，却常常成为患者生命的最大威胁。这种惊人的迁移和定植能力，正是科学家们努力揭开的谜团，因为攻克转移，就可能为癌症治疗带来革命性的突破。一个癌细胞想要成功完成转移，需要经历怎样的过程？首先，它必须从拥挤的原发肿瘤中挣脱出来。在那里，它可能已经适应了周围的营养供给和微环境。一旦进入血流，迎接它的是高达每秒40厘米的急速冲击以及足以将其撕裂的剪切应力。即便侥幸存活，当它在新组织（例如大脑或脊髓液）中着陆时，又会发现这里的环境与原位肿瘤环境截然不同。熟悉的营养可能匮乏，而新的免疫细胞和其他分子则可能对其发起攻击。这与这些细胞的本性背道而驰。因此，尽管肿瘤经常脱落细胞，但大多数逃亡者都会死亡或无法成功建立新的转移灶。然而，少数能够完成这场转移的癌细胞，其适应性和韧性令人惊叹。它们能够灵活地获取营养，调整自身的生化过程，以应对新环境中的威胁和匮乏。一些癌细胞甚至会提前向它们计划定居的器官发送信号，改造那里的环境，为自己的到来准备好舒适的巢穴和营养供给。癌细胞通常在它们最初生长的组织中表现最佳。而且，当它们确实发生转移时，原发肿瘤往往有偏好的转移部位——例如，前列腺癌倾向于转移到骨骼。然而，一些部位似乎对转移具有抵抗力，例如脾脏和骨骼肌。推测，肌肉细胞高强度的能量消耗导致其线粒体释放大量的活性氧（如过氧化氢），这些氧化性分子对肿瘤细胞具有毒性，尽管血液会将大量肿瘤细胞带到骨骼肌，但它们很少在那里扎根。尽管如此，癌细胞适应新环境的能力依然强大。Vander Heiden的团队将人类乳腺癌细胞植入小鼠的乳腺脂肪或大脑中，发现即使大脑缺乏乳腺癌细胞需要的脂肪酸，这些细胞也能调整自身，制造所需的脂肪酸。很有趣的是，肿瘤甚至可以主动教育远处的器官，使其为癌细胞的到来做好准备。癌细胞不仅会脱落细胞，还会释放激素、DNA和被称为囊泡的小脂肪泡到血液和淋巴液中。这些囊泡携带化学信息，当它们或其他信号到达远处的器官时，可以重塑那里的组织，使其更适合肿瘤细胞生存。这种教育有助于转移细胞在新地点茁壮成长。甚至微生物也可能参与其中。例如，在结直肠癌中，肠道细菌会教导肝脏接受转移性癌细胞。这些细菌会定植在肠道肿瘤中，然后突破通常阻止肠道内容物进入身体其他部位的多层屏障，进入肝脏并引发炎症，从而创造一个有利于肿瘤生长的环境。癌症生物学家Sarah-Maria Fendt团队发现，原发肿瘤可以预先影响肺部，而脂肪酸是关键因素，特别是棕榈酸，它既是能量来源，也是细胞膜的组成部分。肺部本身就富含一种叫做表面活性剂的脂肪物质。当研究人员给小鼠喂食高脂肪饮食时，它们肺部的棕榈酸和其他脂肪酸水平升高，并且注射的乳腺癌细胞向肺部的转移增加了两倍以上。

实验还表明，肿瘤细胞分泌的某种物质可以提高肺部的棕榈酸水平，从而促进癌细胞在肺部的转移。一旦乳腺癌细胞抵达肺部，它们就能找到丰富的脂肪作为营养，为了更好地利用这些脂肪，癌细胞会改变其线粒体，使其能够摄取更多的棕榈酸。除了富含脂肪的器官，癌细胞还能适应令人惊讶的严峻环境，例如大脑和脊髓周围营养匮乏的脊髓液。大多数肿瘤起源的部位都富含营养物质，而大脑脊髓液不仅缺乏营养，癌细胞还会被神经系统的支持细胞和免疫细胞包围，这些细胞会释放抗肿瘤物质。尽管环境如此恶劣，仍有5% 到10% 的实体瘤患者发生脊髓液转移，且通常在数月内导致患者死亡。《Science》上的一篇文章分析了五名乳腺癌或肺癌发生脊髓液转移的患者的癌细胞，发现这些细胞都增强了一种吸收铁的生化系统。铁是产生能量和细胞组分必需的金属。这些癌细胞分泌一种叫做脂质运载蛋白2（lipocalin-2）的蛋白质来收集环境中稀少的铁，同时制造一种脂质运载蛋白2-铁转运蛋白将铁-脂质运载蛋白2复合物拉入细胞内。该研究还发现，癌细胞会响应局部免疫细胞产生的炎症分子来增强铁的收集，甚至会过度吸收铁，导致免疫细胞自身无法获得足够的铁。通过使用一种药deferoxamine抢夺铁，研究人员成功降低了癌细胞中的铁含量，并使小鼠的生存期延长了近一倍。这种治疗并非直接作用于癌细胞，而是改变其生存环境，使其无法满足自身需求，这为靶向癌症生长开辟了新的思路。除了营养物质，转移中的癌细胞还需要保护自己免受新环境中代谢变化带来的损害。转移本身似乎会导致癌细胞产生活性氧（reactive oxygen species），从而可能导致细胞自身死亡。《Nature》上的一篇文章通过将人类黑色素瘤细胞注射到小鼠体内进行研究发现，在皮肤下，黑色素瘤细胞不会经历太多的氧化应激，但在血液或其他器官中，它们会因为更高水平的活性氧分子而承受压力。因为血液等部位较高的铁和氧气水平可能驱动生化变化，产生这些危险的分子。氧化应激通过铁死亡（ferroptosis）杀死游走的黑色素瘤细胞，这是一种癌细胞膜中的多不饱和脂肪酸与铁发生反应的过程。然而，一些黑色素瘤细胞如果先通过淋巴系统巡游，就能获得一种防御机制。在淋巴液中，它们的细胞膜会吸收单不饱和脂肪酸，这些脂肪酸不会以相同的方式与铁反应，从而帮助它们抵抗铁死亡。此外，最有效的转移性黑色素瘤细胞还会重塑它们的代谢，大量摄取周围环境中的乳酸，并利用乳酸制造对抗氧化剂的保护性分子。当阻止黑色素瘤细胞吸收乳酸的能力时，小鼠的转移性疾病有所减轻。非常反常规结论的是，当用抗氧化剂治疗小鼠时，转移性细胞更可能在血液和其他器官中存活下来，一些接受治疗的小鼠血液中的转移性细胞数量甚至增加了一倍以上。大多数人认为抗氧化剂对人有好处，但在这个实验室小鼠中，抗氧化剂对癌细胞也非常好。在长达数十年的研究中，β-胡萝卜素和维生素E等抗氧化剂与吸烟者肺癌发病率和死亡率的增加以及健康男性前列腺癌发病率的升高有关。在癌症发展的某些关键阶段，癌细胞正处于氧化应激死亡的边缘，因此它们从抗氧化剂中获益比正常细胞更多。如果抗氧化剂对癌症有益，那么增强活性氧分子可能有助于对抗某些类型的癌转移。事实上，一些当前的癌症治疗方法确实通过放大活性氧分子来杀死癌细胞。这些结果暗示，饮食选择或补充剂可能影响癌症和转移的风险。例如，富含多不饱和脂肪酸的饮食可能会导致癌细胞膜中更多促铁死亡的脂肪酸。如果细胞已经非常脆弱，一点多不饱和脂肪可能就是将其推向细胞死亡的又一种方式。例如，豆油煎三文鱼。然而，饮食改变本身并不能战胜癌症，但它可能减缓疾病进展或帮助其他治疗方法发挥作用，正如抗氧化剂试验所表明的那样，饮食的影响可能难以预测。癌症转移是一个复杂而不解的过程，癌细胞为了生存和扩散展现出了令人难以置信的适应能力。未来，或许能够利用癌细胞在转移过程中的脆弱性，开发出更精准、更有效的疗法，最终战胜这个威胁人类健康的顽疾

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