癌症免疫逃避、免疫编辑和肿瘤内异质性

小五

来源:觅健 2025-01-07 00:07:42

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癌症免疫逃避、免疫编辑和肿瘤内异质性

原创分子病理实验室研壹生物

2025年01月04日 17:09 河北

【文字精选--文字精读】

Cancer immune evasion, immunoediting and intratumour heterogeneity

癌症可以通过获得破坏抗肿瘤免疫的特征来避免免疫介导的清除。这些免疫逃逸机制在肿瘤进化过程中在免疫压力下被选择和强化。一些具有免疫原性的亚克隆被抗肿瘤T细胞反应有效地清除（这一过程被称为免疫编辑），从而导致克隆选择的肿瘤。其他癌细胞则产生以抵抗免疫编辑，这导致肿瘤中包含几种不同的癌细胞群体（称为肿瘤内异质性（ITH））。具有高ITH的肿瘤与患者预后不良和对免疫检查点阻断治疗的无反应性相关。在本综述中，我们讨论了癌细胞逃避免疫系统的不同方式以及这些机制如何影响免疫编辑和肿瘤进化。我们还描述了在具有高ITH的肿瘤中，亚克隆抗原呈递如何导致免疫逃逸。

免疫编辑与免疫逃逸之间的动态关系定义了肿瘤内异质性（ITH）。在肿瘤进化过程中，亚克隆获得遗传和表观遗传改变，从而诱导ITH。在免疫编辑的背景下，T细胞介导的免疫原性癌细胞杀伤导致免疫耐药亚克隆的克隆选择和ITH的减少。抵抗免疫介导清除的肿瘤细胞会进一步多样化，从而导致ITH增加，而免疫介导压力的增加则可以减少ITH。持续获得赋予免疫逃逸特征的过程进一步阻碍了免疫编辑。不同类别的免疫逃逸机制可以在不同程度上阻碍免疫编辑，尤其是在区域或全局免疫逃逸机制的背景下，包括组织特异性免疫逃逸。高ITH和亚克隆肿瘤抗原呈递可以通过抗肿瘤T细胞的无效激活进一步促进免疫逃逸。

免疫逃逸机制在许多不同的点上破坏抗肿瘤免疫。a, 局部作用的免疫逃逸机制直接限制了局部肿瘤微环境（TME）中T细胞介导的癌细胞杀伤。在这里，肿瘤细胞可以通过表达免疫检查点分子（如PD-L1）或通过产生转化生长因子-β（TGFβ）来抑制抗肿瘤T细胞的功能，后者作用于癌症相关成纤维细胞并招募髓系来源的抑制细胞（MDSCs）。MHC I类分子的肿瘤抗原呈递减少可以限制抗肿瘤T细胞免疫，并且可以基于转录抑制或HLA表达减少。或者，影响抗原处理和呈递机制组分的突变可能导致MHC I类分子表达或抗原呈递的丧失以及T细胞激活受损。b, 免疫从TME中排除导致区域免疫压力降低，可能基于内皮功能障碍、趋化因子可用性改变或限制T细胞流动的基质屏障。SOX2信号与调节性T细胞（Treg细胞）的招募和内皮细胞激活减少相关，后者损害T细胞外渗。各种癌细胞固有的改变，如缺氧条件和PI3K–AKT信号，诱导血管内皮生长因子（VEGF）表达并限制内皮细胞激活，从而阻碍T细胞外渗。趋化吸引减少，例如由于IRF1活性降低，减少了免疫细胞向TME的招募。或者，免疫排除可以通过癌症相关成纤维细胞产生限制T细胞浸润和流动的细胞外基质成分来介导。c, 全局作用的免疫逃逸机制阻止有效的T细胞激活和生产性免疫反应的建立。由于缺乏CC-趋化因子配体4（CCL4）和CCL5，树突状细胞从TME中排除限制了抗肿瘤T细胞反应的诱导，这可能是由于癌细胞固有的机制，如WNT–β-连环蛋白信号增加或环氧化酶（COX）活性增加。具有肿瘤ITH的肿瘤中的亚克隆抗原呈递可以通过肿瘤抗原低剂量和CD4+ T细胞介导的帮助减少来损害T细胞激活。

不同器官中免疫细胞群体、细胞因子、代谢物和微生物组的组织特异性和淋巴结特异性差异影响肿瘤细胞所受免疫介导选择压力的程度。在引流肺部的淋巴结中高水平的干扰素-γ（IFNγ）可以诱导调节性T细胞（Treg细胞），这些细胞抑制传统1型树突状细胞（cDC1）介导的细胞毒性T细胞的激活，导致效应T细胞反应缺陷。某些免疫特权部位的血管可以限制T细胞进入肿瘤，从而导致免疫排除表型并阻碍免疫编辑。或者，浸润T细胞的功能可以通过组织特异性的耐受性细胞因子环境受损，例如肝脏中的环境，其特点是转化生长因子-β（TGFβ）和IL-10的高丰度。因此，组织特异性的免疫逃逸机制反映了肿瘤微环境中获得的免疫逃逸机制，限制T细胞的浸润或功能。

在具有高肿瘤内异质性（ITH）的肿瘤中，亚克隆抗原表达可以通过全局减少T细胞激活（部分a和b）或在局部通过不利的免疫优势层次中的免疫反应偏差（部分c）来限制抗肿瘤免疫反应。a, 亚克隆抗原以较低剂量存在，这与免疫无知和功能失调的T细胞激活相关。相比之下，克隆抗原以较高剂量存在，这增强了免疫原性和T细胞激活。b, T细胞帮助的减少或缺失可以进一步减少亚克隆肿瘤的免疫原性。T细胞帮助依赖于同一树突状细胞（DC）上MHC I类和II类分子共同呈递肿瘤抗原。在这种情况下，CD4+ T细胞对DCs的许可可以增强细胞毒性CD8+ T细胞反应。由于DCs反映了在肿瘤中遇到的抗原表达模式，亚克隆肿瘤抗原表达减少了T细胞帮助的可能性。T细胞帮助的减少通过限制亚克隆肿瘤中DC的激活来损害整体抗肿瘤免疫，并且可能特别破坏对低亲和力肿瘤抗原的T细胞反应，这些反应依赖于强烈的共刺激信号来驱动有效的免疫反应。c, 在抗原层次中抑制T细胞反应可能导致亚克隆肿瘤的免疫逃逸。亚克隆表达的免疫优势抗原和对克隆肿瘤抗原的次优势反应可能会阻碍对所有肿瘤细胞的有效靶向。或者，传统1型树突状细胞（cDC1s）的交叉呈递与肿瘤细胞HLA呈递的免疫优势抗原之间的不匹配可能导致抗肿瘤T细胞反应不利地偏向于肿瘤不呈递的抗原。

在这篇综述中，我们讨论了癌细胞固有和组织特异性因素如何推动免疫逃逸，以及不同的免疫逃逸机制如何影响免疫编辑和肿瘤克隆性。我们提出了将免疫逃逸机制分为全球性、区域性和局部性机制的分类，这有助于我们理解这些机制如何促进克隆选择或保留肿瘤内异质性（ITH）。然而，我们也注意到，这可能是对癌症免疫逃逸复杂多维过程的过度简化。例如，任何免疫逃逸机制，即使在局部作用，也会通过减少抗原扩散对抗肿瘤免疫产生广泛影响。因此，空间生物学的进步，能够改善对肿瘤和免疫细胞浸润的表征，将对精确理解这一概念在肿瘤生物学中的反映程度至关重要。这也将增进我们对不同免疫逃逸机制类别之间相互作用的理解，以及不同的免疫疗法如何影响免疫编辑。最终，这可能允许根据肿瘤施加的免疫逃逸机制来量身定制免疫疗法。例如，肿瘤的免疫表型可以作为免疫逃逸机制类别的替代指标，并是不同癌症实体对免疫检查点阻断（ICB）疗法反应的关键预测因素。例如，已经发展出全球性免疫逃逸机制的免疫冷肿瘤不太可能从抗PD-1单药治疗中获益，因为该疗法主要对抗的是局部抑制抗肿瘤T细胞。在这种情况下，过继细胞疗法可能是有益的，因为针对有限数量的新生抗原可能足以根除即使具有高ITH的肿瘤。这种方法对于患者选择和合理设计联合疗法可能具有很高的益处。对于同时在多个层面上逃避免疫系统的肿瘤，联合疗法可能是必要的，以解决抗肿瘤免疫的不同障碍.

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