基因突变丰度与靶向药的疗效~

小五

来源:觅健 2024-12-10 13:52:48

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关键词：EGFR基因突变靶向药物基因检测靶向药

基因突变丰度与靶向药的疗效~

原创癌友日记癌友日记

2024年12月02日 08:33 河北

一、基因突变丰度与靶药疗效的疑惑

在癌症治疗中，基因突变丰度 / 突变频率低是否会影响靶药疗效一直是患者和医生们关注的问题。以肺癌为例，EGFR 基因突变的患者在选择靶向药物治疗时，常常会对基因突变丰度产生疑问。比如肺癌 EGFR19 外显子突变丰度低的患者，虽然能服用靶向药治疗，但总体效果较差。而对于使用 EGFR 靶向药的非小细胞肺癌患者而言，TP53 基因突变也会影响靶向药的耐药和疗效。TP53 堪称人体最重要的抑癌基因，是肿瘤里突变频率最高的基因之一，在有 EGFR 突变的肿瘤里占比 40.0% -72.5% ，是造成 EGFR 靶向药原发性耐药的机制之一。有研究表明，有 TP53 突变的话，接受 EGFR 靶向治疗的非小细胞肺癌患者的生存期会短一些，预后不佳。特别是当突变发生在不太常见的、突变发生频率比较低的位点，或者发生在 DNA 结合区域以外的地方时，患者的预后会更差。

此外，基因突变丰度还与患者对免疫靶向治疗的效果有关。肿瘤突变负荷低 18% 说明患者对免疫靶向治疗的效果不是很好。肿瘤突变负荷是评价基因突变频率的一个指标，如果肿瘤细胞的基因突变频率较高，则表明细胞表面有较多的肿瘤抗原，容易受到免疫系统的攻击而被杀死。因此，检测恶性肿瘤的突变负荷，可以预测免疫治疗的效果。

在临床治疗中，基因突变丰度也与患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的反应有关。即使存在相同突变位点，不同患者对 TKIs 的反应也不一致。经过对靶向治疗耐药机制的不断探索，有学者发现肿瘤内异质性为可能的耐药机制之一。肿瘤内异质性是指肿瘤组织的靶向分子存在异质性，即同一肿瘤中同时含有突变型和野生型克隆，因此推测突变分子含量的不同可能是 TKIs 反应不一的部分原因。有研究显示，EGFR 高突变丰度组的 PFS 明显高于低突变丰度组，说明 EGFR 突变丰度与 EGFR-TKIs 的疗效可能有着一定的关系，但具有局限性。首先，EGFR 基因突变丰度高可能预示着好疗效，但没有资料显示其他基因突变的突变丰度高低对于靶向治疗效果有预测作用。并且，由于肿瘤异质性、基因检测的方法、获取的标本、研究者关于丰度的定义等因素并不统一，因此不同试验会得出不同的结论。

总之，基因突变丰度 / 突变频率低可能会影响靶药疗效，但二者之间不存在必然的因果关系。在选择靶向药物治疗时，患者应与医生充分沟通，综合权衡，选择合适的治疗方案进行治疗。同时，治疗后定期进行影像学评估判断疗效非常重要。

二、TP53 基因突变对靶药疗效的影响

（一）TP53 基因简介

TP53 基因作为人体最重要的抑癌基因之一，在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用。TP53 基因主要参与调节细胞周期、修复 DNA 损伤及促进细胞的程序性死亡。在正常细胞中，TP53 基因呈现低表达状态，而在恶性肿瘤中则呈现高表达状态。TP53 是肿瘤里突变频率最高的基因之一，在不同类型的肿瘤中突变频率有所差异，如肺腺癌中 TP53 突变的频率一般比较高，突变频率越高，肺腺癌的恶性度越高，患者预后越差。

（二）TP53 突变影响 EGFR 突变患者生存

TP53 突变在有 EGFR 突变的肿瘤中占比较高，一般在 40.0% -72.5% 。对于有 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者而言，存在 TP53 突变会导致接受 EGFR 靶向治疗的患者生存期缩短，预后不佳。在 EGFR 19 号外显子缺失突变患者中，TP53 突变的存在与靶向治疗的疾病控制率降低有显著相关性，TP53 突变患者的疾病进展风险是无突变患者的 3 倍。并且，TP53 外显子 8 突变的患者反应最差，疾病控制率不到无突变患者的一半，疾病进展风险增加近 9 倍。但最新研究表明，TP53 突变共突变对三代 EGFR 靶向药疗效影响不大，在总生存期、无进展生存期和客观缓解率方面均无显著差异。

（三）TP53 突变位置与预后的关系

TP53 突变发生在不同位点对患者预后有差异。如果突变发生在不太常见的、突变发生频率比较低的位点，患者的预后比较差。另外，TP53 蛋白由好几段组成，其中位于中间的是可以和 DNA 结合的区域，这一段在肿瘤里的突变频率比较高。如果患者肿瘤的 TP53 突变发生在 DNA 结合区域以外的地方，患者的预后比较差。特别是发生在 5 - 8 号外显子以外的突变，患者的总生存期比起 TP53 上没有突变的患者而言，缩短了 15.2 个月。

（四）靶向联合化疗应对 TP53 突变

在靶向药治疗基础上联合化疗对携带 TP53 突变的患者有一定作用。携带 EGFR 和 TP53 突变的患者，如果只有靶向药治疗，客观缓解率只有 27.3% ；加上化疗后则有 45.5% 。但并非在每种情况下都能使患者获益，如果患者肿瘤里没有 TP53 突变，EGFR 靶向药加上化疗的话，效果反而没有单纯用靶向药好。多项研究也表明，EGFR+TP53 共变时靶向结合化疗更好，化疗可以改变 TP53 负向的影响，提高靶向联合化疗治疗效果，延长生存时间，且安全性高。例如一项针对 124 例非小细胞肺癌患者的研究显示，接受联合治疗的患者，中位无进展生存期长达 18.0 个月，基本与仅存在 EGFR 突变的患者持平；但接受 EGFR 抑制剂单药治疗的患者，中位无进展生存期只有 7.0 个月。2024 年 ASCO 年会上展示的 TOP 研究，旨在探索奥希替尼联合卡铂和培美曲塞相较于奥希替尼单药一线治疗 EGFR/TP53 共突变的晚期非鳞状 NSCLC 患者的疗效和安全性，目前已联合国内 12 家医院共同开展，计划招募 292 例患者。

三、超半数肺癌患者存在的突变对疗效的影响

（一）超过半数肺癌患者存在 TP53 突变

肺癌的发生发展与多种基因突变密切相关，其中超过半数的肺癌患者存在 TP53 突变。TP53 作为人体重要的抑癌基因，其突变在肺癌患者中具有普遍性。TP53 突变与吸烟密切相关，在非小细胞肺癌中，鳞癌患者的 TP53 突变频率较高，这与吸烟患者在鳞癌中的比例较高有关。而在 EGFR 突变的肺腺癌患者中，由于吸烟者数量较少且女性比例高，TP53 突变频率相对较低。此外，TP53 突变还与其他基因突变存在关联，如在有 EGFR 突变的肿瘤中，约 40.0% -72.5% 的患者可合并 TP53 突变。

（二）TP53 突变影响 EGFR 阳性患者预后

TP53 突变对 EGFR 阳性患者的预后有着显著影响。在 EGFR 19 号外显子缺失突变患者中，TP53 突变的存在与靶向治疗的疾病控制率降低密切相关，TP53 突变患者的疾病进展风险是无突变患者的 3 倍。尤其是 TP53 外显子 8 突变的患者，疾病控制率不到无突变患者的一半，疾病进展风险增加近 9 倍。然而，在其他 EGFR 突变患者中，TP53 突变的预测作用并未得到证实，可能是因为 19 外显子缺失突变的患者对靶向药的反应更明显，使得 TP53 突变对疗效的负面影响更加突出。此外，对于 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌一线靶向药治疗的患者来说，存在 TP53 突变会导致更低的无进展生存期，预后更差。但最新研究也表明，TP53 突变共突变对三代 EGFR 靶向药疗效影响不大，在总生存期、无进展生存期和客观缓解率方面均无显著差异。

（三）TP53 突变患者使用免疫治疗疗效更好

TP53 突变与 KRAS 突变、STK11 突变共同影响着免疫治疗的疗效。KRAS 突变被认为与吸烟密切相关，KRAS 突变肿瘤可能具有更高的肿瘤突变负荷，且与 PD-L1 表达呈正相关，虽然目前缺乏相关数据进一步支持 KRAS 突变患者具有更好的免疫治疗效果，但近期的 PD-1/L1 抑制剂临床试验发现了这一趋势。STK11 是非小细胞肺癌中另一个重要的抑癌基因，STK11 突变与肿瘤免疫抑制信号通络活化相关，会导致免疫活化的细胞因子显著降低，同时 PD-L1 表达亦较 STK11 野生型肿瘤下降，可能是免疫治疗不利的因素。而 TP53 突变或缺失将导致细胞周期紊乱、细胞凋亡抑制，影响 DNA 损伤修复功能从而导致基因组不稳定，增加肿瘤突变负荷，同时 TP53 突变肿瘤还具有显著增加的 PD-L1 表达，这些特点提示 TP53 突变肿瘤可能具有更好的免疫治疗疗效。2018 年，《Clinical cancer research》杂志发表的一项研究表明，如果肺腺癌患者不存在 EGFR 和 STK11 突变，但存在 TP53 突变，则患者往往使用 PD - 1 单抗效果最好，无进展生存期最长达到了 30 个月，且这个突变组合独立于 KRAS 基因，KRAS 基因突变与否不会对这一突变组合的 PD - 1 治疗疗效产生影响。此前也有研究表明，TP53 突变在显著增加 PD - L1 表达的同时，也促使其他免疫检查点表达上调，如 CTLA - 4、LAG - 3、TIM3 等，这会对免疫治疗的疗效产生负面影响。而 TP53/KRAS 共突变患者的免疫治疗效果则需要进一步研究。

四、DNA 异常甲基化与肺癌及靶药疗效

（一）临床诊断优势

肺癌作为癌症死亡的首因，早期诊断至关重要。目前，低剂量螺旋 CT 筛查虽能降低有吸烟史高风险人群肺癌死亡率，但对肺部结节鉴别诊断特异性差，且多次辐射暴露会加重患者心理负担。肺组织病理活检是肺癌诊断金标准，但存在肿瘤异质性、早期肿瘤检测困难、有创操作易引发并发症等不足。而 DNA 异常甲基化在肺癌不典型增生期即可出现，并在癌症进展过程中持续存在，可通过检测痰液或外周血中循环肿瘤 DNA 异常甲基化辅助肺癌诊断。虽然痰液 DNA 异常甲基化检测诊断敏感性更高，但早期肺癌患者可能无明显临床表现而无痰液咳出，所以外周血中循环肿瘤 DNA 异常甲基化检测应用更广泛。

（二）DNA 高甲基化与肺癌

Kneip 等人报道单独用血浆中 SHOX2 高甲基化诊断肺癌时，敏感性为 60% ，特异性可达到 90% 。肿瘤干细胞是导致放疗或常规化疗耐药性和侵袭性进展的主要因素，RASSF1A 基因启动子区甲基化的肺癌细胞可触发肿瘤细胞向癌症干细胞转化并促进其体内转移性播散。在肺癌患者中对血浆中 SHOX2、RASSF1A 高甲基化联合检测可将诊断敏感性提高到 96.67% ，特异度并无明显下降，表明 SHOX2、RASSF1A 高甲基化作为辅助肺癌诊断的生物学标志物有良好应用价值。2017 年国家药品监督管理局批准了 SHOX2、RASSF1A 甲基化 DNA 检测试剂盒，用于体外定性检测人肺泡灌洗液中这两个基因的甲基化情况。此外，SHOX2 联合 PTGER4 基因甲基化在 I、II 期肺癌的诊断灵敏度可分别达 82.5% 和 90.5% 。组蛋白基因 HIST1H 的多个 CpG 位点在肺癌患者均呈现高甲基化，尤其是应用 HIST1H4F 和 HIST1H4I 两个位点的甲基化联合检测肺癌，诊断灵敏度可达 92.9% ，诊断特性度可达 96.0% ，尤其在 I 期肺癌检测方面效果显著。Alicia Hulbert 团队筛选出三个肺癌特异性甲基化基因（TAC1、HOXA17 和 SOX17），三者联合检测显著提高肺癌诊断性能。肺癌病灶体积越大，TNM 分期越高，肺癌特异性基因甲基化水平则越高，肺癌患者行手术治疗后，肺癌特异性基因甲基化水平较术前将显著下降。TMEM196 基因作为抑癌基因，启动子区发生高甲基化后，其表达水平下降，高甲基化的肺癌患者总体生存率更低。抑癌基因启动子区高甲基化还与靶向药物的耐药相关，如 WIF1 基因启动子区甲基化程度越高，非小细胞肺癌患者对吉非替尼的反应越差，患者的无进展生存率及总体生存率也显著降低。

（三）DNA 低甲基化与肺癌

DNA 甲基化的缺失是首个在癌症中被发现的表观遗传学改变。多项吸烟相关的甲基化差异表达研究发现 F2RL3 呈现低甲基化状态，在 65 岁及以上的吸烟人群中 F2RL3 基因低甲基化与肺癌的发生率及死亡率显著相关。SPANXC 基因启动子区低甲基化时可使其在肺腺癌组织中被激活，促进肺腺癌细胞的转移。DNA 低甲基化也可影响下游抑癌基因启动子区使其发生高甲基化，抑制抑癌基因转录。对应用免疫检查点 (PD - 1) 抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者进行 DNA 顺势调控元件测序，发现低甲基化的 CYTIP 和 TNFSF8 基因对抗 PD - L1 疗效有良好的预测性，甲基化水平越低，疗效越差，无进展生存率和总体生存率越低。在肺鳞癌中，DNA 重复序列 LINE - 1 低甲基化被证实是癌症特异性改变，与基因组不稳定性相关，可促进逆转录转座过程，干扰 FGGY 抑癌基因的表达以及介导癌症细胞的局部免疫逃逸。肺鳞癌的基因突变频率低于肺腺癌导致靶向药物治疗效果不明显，而 LINE - 1 低甲基化介导肿瘤局部免疫逃逸会降低免疫检查点抑制剂的疗效。

五、基因突变丰度与靶药疗效的关系

（一）基因突变丰度的概念

基因突变丰度是指肿瘤患者体内的肿块中含有某一种突变基因的细胞数量，丰度越高，数量越多，丰度低时说明患者体内存在多种突变基因。基因突变丰度是肿瘤患者进行治疗前检测基因时，基因报告中的一项，根据基因报告可以了解患者肿瘤细胞的突变基因型，并且采用对应的分子靶向药物。分子靶向药物针对肿瘤疾病能起到精准打击的效果，相比传统药物具有药效更高、副作用更小等特点。

基因检测结果有 5 项，分别是基因、变异类型、变异结果、丰度及临床意义。基因指的是选择检查的基因类型；变异类型是指正常基因的构成在其他因素作用下发生改变而产生的不同类型；变异结果是需要重点关注的对象，若显示 “+” 或具体基因则说明存在该种突变类型，若为 “野生型”、“-”、“未检出” 则说明未发现该基因突变；丰度在基因检测中代表的是含量，即基因变异在整个组织里面占的比例；临床意义一般只有阳性的结果才具有，报告会对基因突变情况做用药指导，以供临床医生参考。

肿瘤组织样本基因突变丰度或者频率，指某个基因变异的细胞在整个组织里面占的比例。如果组织样本中某个驱动基因阳性的丰度高且没有其他驱动基因变异，那就意味着所患肿瘤的异质性相对小一点，针对性的靶向药治疗无效的意外状况可能性就比较低。

（二）突变丰度与患者靶向药物疗效的关系

目前为止，表皮生长因子受体 - 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR - TKIs）为研究最多且相关靶向药物疗效较好的突变基因之一。EGFR - TKIs 靶向治疗疗效不一，具有经典突变（19del 和 L858R）的患者比具有罕见突变的患者表现出更长的无进展生存期（PFS），且 19del 突变患者较 L858R 突变患者对 EGFR - TKIs 的反应更好。

经过对靶向治疗耐药机制的不断探索，有学者发现肿瘤内异质性为可能的耐药机制之一。同一肿瘤中同时含有 EGFR 突变型和野生型克隆，突变分子含量的不同可能是 TKIs 反应不一的部分原因。吴一龙教授和周彩存教授的研究均显示，EGFR 高突变丰度组的 PFS 明显高于低突变丰度组，说明 EGFR 突变丰度与 EGFR - TKIs 的疗效可能有着一定的关系。但研究中并未对突变丰度的高低进行量化定义，也未对突变丰度的影响因素进行探索，更没有揭示出突变丰度变化趋势与靶向治疗疗效的关系。

两项研究均显示了突变丰度可以预测靶向治疗获益程度，突变丰度越高，也就越有可能获益，但具有局限性。首先 EGFR 基因突变，无论是 EGFR19 号的缺失还是 L858R 的点突变，丰度高可能预示着好疗效。但没有资料显示其他基因突变（ALK、ROS1、MET 等等）的突变丰度高低对于靶向治疗效果有预测作用。并且，由于肿瘤异质性、基因检测的方法、获取的标本、研究者关于丰度的定义等因素并不统一，因此不同试验会得出不同的结论。

（三）突变丰度对其他基因突变靶向治疗的局限性

目前只有 EGFR 基因突变丰度高可能提示好疗效，其他基因突变的突变丰度与靶向治疗效果的关系尚不明确。在血液基因检测方面，丰度显示很低并不代表组织中就很低，考虑到血液标本中有大量的非肿瘤细胞来源的 DNA，不用特别在意血液基因检测的结果中的丰度。如果同时有两个或两个以上的驱动基因阳性，丰度值可能影响医生在靶向药方面的选择。

六、医生对肺癌患者使用靶向药物的判断

肺癌是一种严重的疾病，靶向药物的出现为肺癌患者带来了新的希望。医生在决定肺癌患者是否使用靶向药物时，通常会进行基因检测。基因检测可以帮助医生了解患者的基因突变情况，从而选择最适合的治疗方案。

一、基因检测的重要性

基因检测在肺癌患者的治疗中起着至关重要的作用。通过基因检测，医生可以明确患者的基因突变情况，如 EGFR、ALK 等基因突变。对于存在特定基因突变的患者，靶向药物可以特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。

在亚洲裔的非小细胞肺腺癌患者中，约有一半的人存在 EGFR 基因突变。ALK 突变发生率为 3% ～7% ，我国约为 10% ，常见于 EGFR 阴性的患者中。明确了患者的基因突变情况，医生才能更准确地进行药物治疗，更好地兼顾患者的生存质量和生存期。

化疗前进行基因检测还可以判断药物敏感性及毒副作用大小，为临床选择药物提供依据。在身体和医学条件允许的情况下，所有非小细胞肺癌患者，均应进行 EGFR、ALK 等的检测，以明辨突变状态，进而指导下一步的治疗方案。

二、基因突变阴性患者使用靶向药物的风险

基因检测阴性表明患者未携带相关基因突变，而靶向药物主要针对具有特定基因突变的癌症患者。盲目使用靶向药物可能导致无效治疗甚至产生耐药性，增加治疗成本及副作用风险。

例如，肺癌中的非小细胞肺腺癌有较大的概率是基因突变，基因突变可以使用 TKI 类靶向药物易瑞沙、特罗凯或凯美纳等。但如果基因检测突变丰度太低，口服靶向药物疗效是非常差的。在盲吃的人群中确实有一些病人有效，但概率是比较低的，有时候临床碰到一个两个，感觉有点买彩票中奖的感觉，小概率事件。

三、基因突变阴性患者使用靶向药物可能有效的原因

检测不准确：现在基因检测公司多如牛毛，良莠不齐，技术上相差很大。术后标本进行检测准确率要高于血液标本，而有些患者无法获取标本或者图省事采用血液标本检测，这时候有可能会出现假阴性的结果。

蛋白高表达：基因没有突变，但是存在蛋白高表达，即蛋白数量增多了，驱动肿瘤的发生。这个时候使用小分子酪氨酸酶抑制剂类靶向药物也是有效的。

肿瘤异质性：做肿瘤诊断时所取得的标本一般只能占肿瘤的一小部分，可能这一小部分没有突变，但剩下的肿瘤部分有基因突变。

四、新的不需要基因检测的靶向药物

如今新的靶向药物层出不穷，比如安罗替尼能有效抑制激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。这个药物不需要进行基因检测，目前已经列入癌症治疗指南作为肺癌三线用药。阿帕替尼作用靶点 c-kit，Ret 和 c-Src 等，主要为抑制与之结合及自体磷酸化，从而抑制血管形成，在许多肺癌临床研究中也体现了一定的疗效，这个药物主要是抗肿瘤血管生成，同样不需要进行基因检测。

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