口服SERD改变了HR阳性乳腺癌治疗格局

小五

来源:觅健 2024-11-07 09:17:19

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关键词：内分泌治疗

综述：口服SERD改变了HR阳性乳腺癌治疗格局

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2024年09月23日 11:41 北京 3人听过

综述：口服SERD改变了HR阳性乳腺癌治疗格局

山明水净夜来霜，数树深红出浅黄。——刘禹锡《秋词二首》

本文主要讨论了雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌对内分泌治疗的抵抗性问题，以及一种新型药物——选择性雌激素受体降解剂（SERDs）在治疗中的作用和进展。

**Highlights（亮点）**

- **抵抗内分泌治疗是ER+乳腺癌的一个主要问题，某些乳腺癌细胞对传统的激素疗法不再敏感。

- **这通常是由获得性ESR1突变导致的，导致ER持续激活。ESR1是编码雌激素受体的基因，其突变可能导致受体持续激活，从而对治疗产生抵抗。

- **口服SERDs是一类令人兴奋的新药，许多试验中都取得了积极结果。SERDs是一类新药，它们通过降解雌激素受体来克服治疗抵抗。

- **SERDs通过诱导ER受体降解来克服内分泌抵抗。

- **Elacestrant是转移性环境中ESR1突变人群的突破治疗， Elacestrant是一种SERD，它在ESR1突变的转移性乳腺癌患者中显示出了疗效。

整体而言，这篇综述提供了关于SERDs在ER+乳腺癌治疗中的最新进展和潜在影响的概述。

**Abstract（摘要）**

- **背景** 部分讨论了内分泌抵抗在激素受体阳性乳腺癌治疗中的重要性，以及SERDs如何通过降解雌激素受体来克服这种抵抗。

- **方法** 部分描述了研究者如何通过系统搜索策略筛选文献，并评估了相关的医学会议摘要和正在进行的临床试验。

- **结果** 部分报告了在筛查后保留的108篇文章中，Elacestrant在第三阶段EMERALD试验中显示出对无进展生存（PFS）的益处，这导致了FDA和EMA对ESR1突变人群的批准。此外，还提到了其他SERDs在第二线治疗和术前环境中的试验结果。

- **结论** 强调了口服SERDs作为一类新药的重要性，并指出正在进行和未来的研究将进一步明确这些药物在标准内分泌治疗和靶向治疗中的作用。

**引言**

乳腺癌是全球女性中最常被诊断出的癌症，也是导致癌症死亡的主要原因。大约70% 的乳腺肿瘤表达雌激素或孕激素受体，并且不具有人体表皮生长因子受体2（HER2）的过表达或扩增。在早期和转移性环境中，抑制雌激素生成或靶向雌激素受体及其效应途径的内分泌疗法构成了系统治疗的主要手段。传统的内分泌治疗武器库包括促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、芳香化酶抑制剂（AIs）和氟维司群，一种选择性雌激素受体降解剂（SERD）。在内分泌敏感的激素受体阳性转移性乳腺癌中，芳香化酶抑制剂（AI）联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）是标准治疗方案。在绝经前患者中，这一方案中还会加入LHRH激动剂。在辅助治疗中，AI和他莫昔芬（最重要的选择性雌激素受体调节剂，SERM）根据复发风险和绝经状态起着重要作用。在高风险的绝经前患者中，LHRH激动剂也会被联合使用。然而，尽管这些内分泌疗法在过去几十年中显著改善了激素受体阳性乳腺癌的治疗效果，原发性和获得性内分泌耐药仍然是一个主要限制。获得性耐药通常是由于雌激素受体1（ESR1）基因中的点突变导致雌激素受体（ER）信号增强引起的，该基因编码雌激素受体α（ERα）。这种ESR1基因的突变在原发性乳腺癌中极为罕见，但在接受过内分泌治疗的转移性乳腺癌患者中具有较高的发生率（20-40% ）。这些突变可以在肿瘤样本中检测到，也可以通过测序循环肿瘤DNA来检测，这是一种廉价的、非侵入性的肿瘤活检替代方法。ESR1突变驱动雌激素非依赖性、持续性激活ER。这导致了雌激素响应基因的表达增加和ER的细胞外靶点（例如RAS/RAF和PI3K信号传导）的持续刺激，这两种机制都促进了细胞的生存和增殖。然而，一些标准或实验性的内分泌疗法可以在具有ESR1突变的乳腺癌中发挥作用，并且已经描述了许多超越ESR1的内分泌疗法耐药机制。环蛋白依赖性激酶抑制剂（CDK4/6i）是这一领域的第一次重大革命，因为这些分子通过抑制CDK4/6复合物与环蛋白D的下游效应来克服内分泌耐药性。然而，对CKD4/6i的耐药性最终也会发生。SERDs是另一类克服内分泌耐药性的治疗方法。这些药物与ER结合，随后抑制ER二聚化，从而激活蛋白酶体降解。结果，ER配体非依赖性功能也被抑制。氟维司群是第一个商业化的有效SERD。然而，由于生物利用度有限，它被制成肌肉注射剂型，并需要高剂量方案，包括负荷剂量。此外，与野生型ERα相比，氟维司群对突变型ERα的抑制作用仅为中等。此外，在转移性环境中，氟维司群单药治疗在与AIs和CKD4/6i联合使用后的中位无进展生存期（PFS）仅为两到四个月。这些限制导致了口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）的开发，这是一类具有更高生物利用度和雌激素受体降解潜力的新药物。一些药物，如elacestrant、giredestrant、imlunestrant和camizestrant，已经进入了三期临床试验阶段。由于在三期AMEERA-3试验中未达到主要终点，amcenestrant的开发已被终止。其他SERDs，如AND019、SCR-6852、taragarestrant（D-0502）和fulvestrant-3硼酸（ZB716）仍处于开发的早期阶段。近几个月来，关于口服SERDs的文章大量发布，但迄今为止，尚未有使用系统搜索策略描述乳腺癌不同阶段的综合性综述发表。本文广泛回顾了口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）在转移性、术前和辅助治疗中的作用。

**方法**

使用广泛的搜索策略筛选了Medline/PubMed数据库，包括医学主题词和自由文本词，并结合布尔运算符。在Embase图书馆中进行了类似的搜索。还在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议资源库中应用以下术语搜索了摘要和海报：“SERD”、“giredestrant”、“elacestrant”、“imlunestrant”、“amcenestrant”、“camizestrant”和“rintodestrant”。美国临床肿瘤学会（ASCO）会议资源也使用相同的术语进行了筛选。我们还筛选了圣安东尼奥乳腺癌研讨会的摘要报告，以找到与本次综述相关的重要未发表数据。最后，在ClinicalTrials.gov中插入了这些搜索词，以包括正在进行的试验。如果研究评估的是口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）以外的其他疗法、体外或动物研究、仅评估流行病学或内分泌耐药机制的研究、已经进入进一步开发阶段的SERDs的I期研究、仅评估影像或生物标志物变化而没有临床结果的研究、2022年之前发表的综述、已经有结果发表的试验设计、仅描述临床前或I期试验的口服SERDs的非常早期综述、专家意见等记录均被排除。仅报告药代动力学的研究、关于其他肿瘤类型或疾病的研究、无法获取全文的研究、评估乳腺癌内在亚型的研究、用外语撰写的文章。对于同行评审的文章，如呈现非原创研究的综述，我仅2022年1月以后的出版物。否则，不适用日期限制。

**结果**

搜索策略共检索到1191篇文章。去除重复项后，保留了871篇文章。根据标题排除419篇文章，根据摘要排除315篇文章，根据全文排除28篇文章。最终，检索到108篇文章（图1）。下表分别提供了已完成和正在进行的试验概述（分别为表1和表2）。

**Elacestrant**

晚期/转移性阶段

在一项针对四期疾病的多线后治疗患者的1期试验中，Elacestrant显示了19.4% 的客观反应率。这导致了3期EMERALD试验的设计，这是在晚期阶段第一个口服SERD的阳性注册试验。该试验包括477名绝经后女性或男性，这些患者患有局部复发或转移性ER阳性、HER2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌，并且在接受一到两线内分泌治疗（其中一线包括CDK4/6抑制剂）后病情进展。患者被随机分配到Elacestrant（一种新型非甾体口服SERD）组和标准治疗组（SOC：氟维司群、阿那曲唑、来曲唑或依西美坦单药治疗）。主要终点包括所有患者和具有可检测ESR1突变患者的无进展生存期（PFS）。最重要的次要终点是所有患者的总生存期（OS）、ESR1突变患者的OS、ESR1野生型人群的PFS和OS。总体人群的PFS显著延长（风险比（HR）0.69，95% 置信区间（CI）[0.55, 0.88]，p值0.0018；elacestrant组中位数为2.8个月，对照组为1.9个月）。在6个月和12个月的标志性分析中，所有患者的PFS率也显著更高（分别为34.3% 对20.4% 和22.3% 对9.4% ）。在ESR1突变亚组中，中位PFS也显著改善（HR 0.55，95% CI [0.39, 0.77]，p 0.005）。在elacestrant组中为8个月，而在SOC组中为1.9个月，6个月和12个月的PFS率也分别为40.8% 对19.1% ，26.8% 对8.2% 。有趣的是，CDK4/6抑制剂治疗的持续时间与PFS获益呈正相关，尤其是在ESR1突变人群中。此外，亚组分析比较了elacestrant与fulvestrant或芳香化酶抑制剂（AI）的疗效，显示elacestrant的PFS优于对照组。即使在没有接受过化疗的亚组中，PFS获益也显著。最近在SABCS上发布的报告显示，这种获益更加明显（mPFS为8个月）。在接受了至少12个月的CDK4/6i治疗的患者中（无论是否伴有PIK3CA或P53突变），无进展生存期（PFS）为61个月。然而，对于没有检测到ESR1突变的患者，PFS改善的幅度较低且无统计学意义。所有治疗组的生活质量相当。这导致美国食品药品监督管理局（FDA）批准elacestrant用于在接受至少一线内分泌治疗后病情进展的绝经后女性或成年男性ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌。欧洲药品管理局（EMA）最近也为相同适应症授予了上市许可。前期的内分泌治疗应包括CDK4/6抑制剂。然而，尽管在无进展生存期（PFS）方面取得了积极结果，最新分析显示，无论是在总体人群（HR 0.9，CI [0.63, 1.3]）还是在ESR1突变人群（HR 0.92，CI [0.65, 1.31]）中，总生存期（OS）终点均未达到。

在晚期阶段，仍有多个试验正在进行中。ELCIN二期试验评估了elacestrant在未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者中（这些患者之前接受过一到两种其他内分泌治疗）的疗效。ELEVATE试验是一项1b/2期开放标签伞式试验，评估了elacestrant与alpelisib、everolimus、abemaciclib联合使用的安全性和疗效。帕博西尼或瑞博西尼用于二线或三线治疗。阿贝西尼和elacestrant的组合正在ELECTRA二期试验中进一步评估脑转移患者的疗效。另一种elacestrant与抗孕激素onapristone的组合正在ELONA试验中进行评估。

辅助治疗

elacestrant在辅助治疗中的作用正在评估中。TREAT ctDNA试验刚刚开始，这是一项在ER+/HER2-乳腺癌随访期间，如果循环肿瘤DNA（ctDNA）呈阳性，则从标准辅助内分泌治疗切换到elacestrant的研究。

术前治疗

在最近的SOLTI-1905-ELIPSE试验中，绝经后可手术的ER+/HER2-乳腺癌（cT1c-T3 N0）患者接受了为期四周的elacestrant治疗。随后根据当地实践进行治疗。研究治疗后，通过基线Ki67和PAM-50乳腺癌亚型评估了增殖标志物Ki67和完全细胞周期停滞（CCCA，定义为Ki67 ≤ 2.7 % ）。22名患者被评估为主要终点。在接受四周的elacestrant治疗后，观察到Ki67显著减少（41% ；95% CI 24–58% ）。基线Ki67 < 20% 的患者中，CCCA率为31% ，而基线Ki67 ≥ 20% 的患者中，CCCA率为17% 。尽管一些Luminal B型乳腺癌转变为Luminal A型，但没有达到CCCA。这些略微积极的数据促使进一步探索elacestrant在新辅助和辅助治疗中的应用。

安全性

本节基于Emerald试验的结果。与标准治疗（SOC）相比，使用elacestrant最常见的不良事件（AEs）是恶心（35.0% vs 18.8% ）、疲劳（19.0% vs 18.8% ）、呕吐（19.0% vs 8.3% ）、食欲减退（14.8% vs 9.2% ）、关节痛（14.3% vs 16.2% ）、高甘油三酯血症（30% vs 17% ）和高胆固醇血症（27% vs 15% ）。3/4级不良事件的发生率为27% vs 20% 。在elacestrant组中，最常见的3/4级不良事件包括恶心（2.5% ）、背痛（2.5% ）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（2.1% ）。治疗中断在elacestrant组中为6.3% ，在SOC组中为4.4% 。总之，除了恶心、呕吐和食欲减退外，安全性特征与SOC组相当。

**Camizestrant**

晚期/转移性环境

Camizestrant首次在1期SERENA-1试验中进行研究。这项剂量扩展试验包括了既往接受过≥1次内分泌治疗和≤2次化疗的ER+、HER2-晚期乳腺癌的绝经前和绝经后女性。A/B部分（剂量递增/扩展）评估了camizestrant单药治疗，C/D部分评估了camizestrant与palbociclib、everolimus、abemaciclib或capivasertib联合使用的效果。在单药治疗中，所有剂量的camizestrant显示出15.3% 的客观缓解率（ORR），24周的临床获益率（CBR）为35.2% ，无进展生存期（PFS）为5.4个月（95% 置信区间[2.6, 7.2个月]）。在75毫克组中，ORR为18.8% ，24个月的CBR为54.2% ，中位PFS为7.3个月（95% 置信区间[1.9, 11个月]）。与帕博西尼联合使用显示出客观缓解率（ORR）为6.3% ，临床获益率（CBR）为50% 。其他联合治疗组的结果尚待公布。SERENA-1的积极发现促成了SERENA-2的二期试验。在这项试验中，绝经后在接受一线内分泌治疗和≤1次化疗方案后病情进展的患者被随机分配到四个组：卡米泽斯坦75 mg、卡米泽斯坦150 mg、卡米泽斯坦300 mg或氟维司群。由于战略原因，在招募了20名患者后，300 mg组被终止。在中位随访16.6个月时，卡米泽斯坦75 mg组的中位无进展生存期（mPFS）显著长于氟维司群组（HR 0.58，90% CI [0.41, 0.81]，7.2个月对比3个月）。7个月，p值0.012）。150毫克Camizestrant的中位无进展生存期（mPFS）为7.7个月（与氟维司群相比的HR为0.67，90% 置信区间[0.48–0.92]，p值0.016）。此外，无进展生存期的益处仅限于具有可检测的ESR1突变的患者。总体生存数据尚不成熟。

在转移性环境中，几项关于Camizestrant的试验仍在进行中。在一线治疗中，正在进行的3期SERENA-4试验目前正在评估Camizestrant与芳香化酶抑制剂联合帕博西尼和GnRH类似物在绝经前患者中的效果。在安慰剂对照的SERENA-6试验中，接受帕博西尼、阿贝西尼或瑞博西尼和芳香化酶抑制剂治疗的患者将定期监测ESR1突变的出现。在没有影像学进展的情况下，具有可检测的ESR1突变的患者被随机分配继续使用芳香化酶抑制剂和CDK4/6抑制剂，或改用75毫克的camizestrant联合相同的CDK4/6抑制剂。

辅助治疗阶段

目前有两项关于camizestrant在辅助治疗设置中的三期临床试验正在进行中。三期CAMBRIA-1试验旨在评估camizestrant相对于标准内分泌治疗在ER+/HER2-早期乳腺癌患者中的益处，这些患者具有中度或高度复发风险，并且已完成至少两年但不超过五年（+3个月）的标准内分泌治疗。为了探讨camizestrant作为初始辅助治疗的作用，CAMBRIA-2试验比较了初始使用camizestrant ± abemaciclib与标准内分泌治疗 ± abemaciclib对中度或高复发风险患者的效果。研究中每个治疗组的内分泌治疗持续时间为七年。

术前治疗阶段

在这一背景下，camizestrant的效果在最近于SABCS上展示的2期SERENA-3试验中进行了研究。在这个机会窗口试验中，绝经后未接受过治疗的ER+早期乳腺癌女性在试验的第1或第2阶段被随机分配接受75 mg、150 mg或300 mg的camizestrant治疗5-7天，或在连续的第3阶段中，每天一次服用75 mg或150 mg的camizestrant 12至15天，然后在手术前进行五天的洗脱期。主要目标是评估治疗前后样本中ER表达的变化，次要目标包括评估Ki67和孕激素受体（PgR）的表达。Camizestrant在不同剂量和持续时间下均减少了约65% 的ER表达。无论剂量如何，Ki67评分在12-15天后显著降低（减少82% ），而75 mg剂量在5-7天暴露后对Ki67评分的降低程度比150 mg和300 mg要小（分别为42.7、81.3、78.9）。

安全性

根据SERENA-2试验结果，camizestrant具有特定的副作用谱，最常见的不良事件是心动过缓（24.7% ）和光视症（26% ）（在150 mg剂量时最为频繁）。然而，这些事件中没有一个是3级或以上的。其他常见的副作用包括疲劳（17.8% ）、贫血（15.1% ）、乏力（15.1% ）和关节痛（12.3% ）。胃肠道副作用较少（恶心6.7% 和腹泻5.4% ）。在接受75 mg、150 mg和300 mg的camizestrant以及fulvestrant的患者中，分别有9例（12.2% ）、17例（23.3% ）、3例（15.0% ）和11例（15.1% ）发生了3级或以上的事件。

**Giredestrant**

晚期/转移性治疗阶段

尽管giredestrant单药或与palbociclib联合使用的1期试验结果令人鼓舞（客观缓解率分别为20% 和47.7% ）。在2期acelERA试验中，比较了giredestrant单药治疗与氟维司群或芳香化酶抑制剂在经过一到两线系统治疗后进展的患者中的疗效，未能达到其主要终点PFS（无进展生存期）获益。然而，在PFS、ORR（客观缓解率）和CBR（临床获益率）方面有数值上的获益。在ESR1突变人群中，PFS获益更为显著。由于该试验的负面结果，giredestrant在转移性环境中的单药治疗开发已被暂停。

然而，giredestrant仍在联合方案中进行评估。例如，在MORPHEUS 1b/2期、开放标签、随机、伞形试验中，giredestrant在队列1中以单药或不同组合（abemaciclib、atezolizumab、inavolisib、ipatasertib、ribociclib）进行评估。在CDK4/6i治疗进展后的晚期HR+/HER2-疾病患者中，使用依维莫司、samuraciclib或atezolizumab。在第二组中，giredestrant与曲妥珠单抗/帕妥珠单抗（PH）单独联合，或与PH+abemaciclib或palbociclib联合用于在标准抗HER2治疗后进展的HER2+疾病。中期分析显示，giredestrant与CDK4/6i（abemaciclib或ribociclib）联合使用耐受性良好，没有出现意外的安全信号。三期随机persevERA试验将进一步探讨giredestrant与palbociclib联合使用的疗效，与来曲唑联合palbociclib在一线转移性环境中的疗效进行比较。此外，正在进行的三期heredERA试验。评估了在接受紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗诱导治疗后的ER+/HER2+转移性乳腺癌患者中，吉瑞德斯坦与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合使用的效果。目前正在研究的另一种方案是与依维莫司的二线联合治疗（evERA试验）。正在进行的3期pionERA研究目前正在评估吉瑞德斯坦与氟维司群（加上CDK 4/6抑制剂）在对辅助内分泌治疗耐药的IV期乳腺癌中的疗效和安全性。

辅助治疗

giredestrant在辅助治疗中的疗效和安全性正在3期TRIO045/LidERA试验中进行评估。该研究比较了辅助giredestrant与医生选择的内分泌治疗（他莫昔芬）的疗效和安全性。在ER+/HER2-阴性早期乳腺癌且具有中高复发风险的患者中使用阿那曲唑、来曲唑或依西美坦。两组的研究治疗持续时间均为5年。

术前治疗阶段

在新辅助治疗设置中，一项I期窗口研究显示，ER+/HER-可手术乳腺癌患者术前14天使用giredestrant，KI67比例减少了79% 。在随后的II期coopERA试验中，绝经后HR+/HER2-未治疗的早期乳腺癌患者在机会窗口期内被随机分配到giredestrant组（n = 112）和阿那曲唑组（n = 109）进行为期两周的治疗。接下来是为期16周的新辅助治疗阶段，使用giredestrant联合palbociclib 125 mg或anastrozole联合palbociclib。在手术标本分析中，giredestrant与anastrozole相比，Ki67的减少幅度更大（81% ，95% CI [75% ，86% ] vs 74% ，95% CI [67% ，80% ]），并且CCA更高（24% vs 16% ）。两组的ORR相似（50% ，95% CI [40% ，47% ] vs 49% ，95% CI [39% ，59% ]）。在绝经前患者中，giredestrant目前正在与他莫昔芬进行术前比较研究。此外，giredestrant和曲普瑞林在新辅助治疗中的组合也在评估中。

安全性

根据acelERA试验，最常见的不良事件是恶心（10% ）。丙氨酸氨基转移酶（10.7% ）和天冬氨酸氨基转移酶（14% ）升高以及关节痛（11.3% ）。在这些副作用中，只有丙氨酸和天冬氨酸氨基转移酶升高被罕见地报告为严重（0.7% ）。最常见的严重不良事件是呕吐（1.3% ），两名患者还患有缺血性中风（1.3% ）。

**Imlunestrant**

晚期/转移性治疗阶段

在1期EMBER试验的剂量递增阶段，Imlunestrant单药治疗在接受过多次治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌和子宫内膜癌患者中耐受性良好并显示出活性。在剂量扩展阶段，Imlunestrant与abemaciclib ± 芳香化酶抑制剂联合使用。在没有芳香化酶抑制剂的组中，客观缓解率（ORR）为36% ，在有芳香化酶抑制剂的组中，ORR为44% 。EMBER试验的其他分支涉及依维莫司、阿培利司和曲妥珠单抗的联合治疗。这些结果尚未发表。Imlunestrant单独或与阿贝西利联合使用的有希望的发现促成了正在进行的3期EMBER-3试验的设计。在这项试验中，先前接受过芳香化酶抑制剂单独或与CKD4/6抑制剂联合治疗后进展的晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者将被随机分配到Imlunestrant、Imlunestrant和阿贝西利对比氟维司群或依西美坦组。

辅助治疗阶段

与前述的CAMBRIA-1试验相似，3期EMBER-4试验比较了在接受两到五年标准内分泌治疗后复发风险增加的患者中，使用imlunestrant与医生选择的内分泌治疗的效果。

术前治疗阶段

最近公布了机会窗口EMBER-2试验的结果。该试验包括I-III期可手术的ER+/HER2-乳腺癌绝经后女性患者。患者被随机分配接受400 mg或800 mg的imlunestrant治疗15天，直至手术。在两组中，Ki67（71% ）、ER（76% ）和PR表达（79% ）均显著减少。两种剂量之间没有显著差异。使用400 mg剂量时，在基线Ki-67≥20% 的病例中，23% 的患者出现CCCR，72% 的患者Ki67减少。

安全性

本节讨论了在我们分析中报告的最大研究EMER-1中使用imlunestrant的副作用。在400 mg剂量下，最常见的不良事件是恶心（35% ）、疲劳（28% ）、腹泻（25% ）和关节痛（18% ）。14% 的患者经历了3级或以上的毒性反应，其中恶心（3% ）和疲劳（3% ）是最常报告的安全事件。

**Amcenestrant**

尽管在一期试验中取得了良好的结果，但amcenestrant在二期和三期试验中的结果令人失望。在二期AMEERA-3试验中，之前接受过一到两次内分泌治疗（有或没有CDK4/6i）的患者被随机分配到amcenestrant组或医生选择的内分泌治疗组。试验未能达到其主要终点，即改善无进展生存期（PFS）。在具有ESR1突变的患者中，虽然有改善PFS的趋势，但并不具有统计学意义（HR 0.9，95% CI [0.57, 1.44]，mPFS，3.8对1.9个月）。第二阶段AMEERA-4试验（术前使用amcenestrant对比来曲唑在早期乳腺癌中的效果）和第三阶段AMEERA-5试验（amcenestrant/帕博西尼对比amcenestrant/来曲唑在一线转移性环境中的效果）均提前终止，后者因在预定的中期分析中被判定为无效。因此，赞助商赛诺菲终止了amcenestrant的全球临床开发计划，包括计划在辅助治疗环境中研究amcenestrant的AMEERA-6试验。

安全性

根据AMEERA-3试验的结果，amcenestrant最常见的不良事件是恶心（20.3% ）、呕吐（19.6% ）、关节痛（14.0% ）和背痛（13.3% ）。严重不良事件（SAEs）发生在16% 的患者中，但只有一个SAE与治疗相关（3级胃炎）。此外，眼痛、视力模糊和光幻视也发生了（每种情况各一例），但均为1级。

**其他选择性雌激素受体降解剂（SERDs）**

近年来，许多其他SERDs已经被开发出来。然而，由于竞争激烈和I期试验中疗效中等，GDC-029、AZD9496、GDC-0927、ZnC5、LSZ-102、brinalestrant（GDC0810）和rintodestrant的开发已被终止。尽管如此，一些其他口服SERDs如AND019、SCR-6852等仍在继续开发。taragarestrant (D-0502) 和 fulvestrant-3 硼酸 (ZB716) 仍处于晚期阶段的早期评估阶段。目前尚不清楚这些最新一代的选择性雌激素受体降解剂（SERDs）是否会在后期开发阶段增加现有SERDs的益处。此外，几种其他内分泌疗法正在出现，包括蛋白质降解靶向嵌合体（PROTACs）、完全雌激素受体拮抗剂（CERANs）和选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCAs）。

**讨论**

乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。自2002年佛维司群获批以来，针对雌激素受体的重大进展一直未见，直到最近口服SERDs的开发。由于EMERALD研究的积极结果，elacestrant已成为FDA和EMA批准的在绝经后女性或男性中具有肿瘤ESR1突变的二线转移性疾病的有趣治疗选择。如果之前的CDK4/6治疗持续时间超过12个月，益处更为显著。FDA批准elacestrant用于绝经后女性或成人男性ER+/HER2-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌，在≥1线内分泌治疗后疾病进展的情况下使用。EMA最近也授予了市场授权，规定之前的内分泌治疗应包括CDK4/6抑制剂。鉴于SERENA-2研究的积极结果，camizestrant可能成为第二种在转移性疾病中获批的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）。在这项试验中，ESR1突变肿瘤患者的获益得到了增强。与氟维司群相比，这些SERD不仅提高了疗效，而且口服给药也是一个主要优势。此外，camizestrant、giredestrant、imlunestrant和amcenestrant联合帕博西尼的术前治疗后的抗肿瘤活性，将推动新辅助和辅助治疗策略的进一步发展。此外，许多其他创新试验的结果仍在等待中。随着新型靶向治疗选择的出现，新的组合方法有着无限的机会。口服SERDs的安全性特征总体上是可以接受的（图2）。五种研究最多的口服SERDs（elacestrant、camizestrant、giredestrant、imlunestrant和amcenestrant）的安全性特征部分与标准内分泌治疗重叠：关节痛、背痛、头痛和疲劳。在elacestrant、imlunestrant和amcenestrant的情况下，恶心似乎也是一种常见的不良事件（图2）。接受imlunestrant的患者经常报告腹泻。Camizestrant 150 mg显示出特定的副作用特征，包括视幻觉和心动过缓，均为1级或2级，而camizestrant的胃肠道副作用似乎有限。在75毫克剂量下未发生心动过缓，光视症的发生频率也较低。QTc延长1-2级也仅在150毫克剂量下出现。所有选择性雌激素受体降解剂的3级及以上不良事件和治疗中断都很少见。

尽管具有这些积极属性，但目前口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）在激素受体阳性乳腺癌治疗中的确切作用仍不确定。必须考虑上述数据中的若干限制。首先，应强调，所披露的数据深度大多处于摘要级别，因为许多试验的完整数据目前仍然缺乏。其次，口服SERDs的成功并非明确无误。AcelERA试验和AMEERA-3试验分别将giredestrant或amcenestrant与医生选择的内分泌治疗在二线或三线转移性环境中进行比较，均未能改善无进展生存期（PFS）。为什么elacestrant和camizestrant在后期试验中取得成功，而amcenestrant和giredestrant失败，目前尚未完全阐明，尽管已经提出了多种原因。例如，在EMERALD试验中，先前接受CDK4/6抑制剂治疗是强制性的，而在AceLERA和AMEERA-3试验中，先前接受CDK4/6抑制剂治疗的患者比例分别为80% 和42% 。此外，这三项试验中ESR1突变的流行率也不同（EMERALD为48% ，AMEERA-3为43% ，AceLERA BC为39% ），这可能会影响整体人群的无进展生存期（PFS）结果。然而，对ESR-1突变人群的分析未能在AceLERA和AMEERA-3中显示出统计学上显著的PFS获益。另一种解释可能是纳入的患者群体存在差异。在EMERALD和SERENA-2研究中，仅允许绝经后患者参与，而在AcelERA和AMEERA-3研究中，也允许绝经前患者参与，这可能会影响结果。最后，一些作者认为，amcenestrant失败的最重要原因可能是其半衰期较其他口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）更短。不同口服SERDs之间的直接对比试验尚未进行。这将是进一步确定哪种口服SERD在改善患者生存利益和生活质量方面最有效的必要步骤。

如上所述，口服SERDs在绝经前人群中的益处尚未得到证明。在转移性和新辅助治疗中的阳性试验仅包括绝经后患者。因此，正在进行和未来的试验肯定需要关注这一群体。

此外，仔细观察EMERALD试验结果，PFS（无进展生存期）相对于标准治疗（SOC）的益处在统计学上显著，但在数值上相对有限。elacestrant与SOC在总体人群和ESR1突变人群中的PFS数值差异分别仅为0.9个月和1.9个月。作者建议，这可能是由于在实验组和标准治疗组中PFS曲线的初始下降所致。这一效应在总体人群和ESR1突变人群中均有观察到。这表明，即使使用elacestrant靶向ESR1突变的雌激素受体，仍有大量患者具有内分泌耐药性肿瘤。这可能是由于多克隆耐药性以及携带基因组和表观遗传改变的亚克隆导致的，这些改变可能介导与ER通路无关的耐药性。此外，最近的分析显示，无论是在总体人群（HR 0.9, CI [0.63, 1.3]）还是在ESR1突变人群（HR 0.92, CI [0.65, 1.31]）中，总生存期（OS）终点均未达到。可能只有在接受了超过12个月的CDK4/6i治疗的患者群体中，elacestrant单药治疗对总生存期的附加价值才会显现出来。由于在这个亚组中PFS（无进展生存期）的获益明显更为显著。然而，目前尚无该组的总体生存数据。此外，在SERENA-2试验中，与氟维司群相比，PFS的数值获益仅为3.5个月，这使得其临床意义受到质疑。此外，该试验缺乏三期试验、小亚组以及300 mg组在没有明确解释的情况下提前终止，这些因素可能会阻碍其监管批准。

由于SERDs（选择性雌激素受体降解剂）单药治疗试验的获益相对温和，已经设立了与关键组合伙伴的试验。可能，SERDs的真正价值将在与CDK4/6抑制剂、芳香化酶抑制剂或PIK3CA抑制剂的组合试验中显现出来。关于正在进行的giredestrant与palbociclib（persevERA）、camizestrant与palbociclib（SERENA-4）以及camizestrant与AI联合palbociclib/abemaciclib在检测到CDK4/6患者中的ESR-1突变后的试验（SERENA-6），仍然存在疑问，即考虑到现有CDK4/6抑制剂的不同OS结果，哪种CDK4/6抑制剂将是最佳的SERD组合伙伴。此外，早期的SERD fulvestrant与芳香化酶抑制剂联合试验未能在晚期环境中显示出相对于单独使用芳香化酶抑制剂的临床益处。总之，口服SERDs在这些CDK4/6抑制剂旁的辅助治疗中的地位需要在未来进一步研究。随着选择性雌激素受体降解剂（SERDs）在辅助治疗中的应用，安全性将变得越来越重要。耐受性是辅助内分泌治疗依从性的关键因素。然而，目前在辅助治疗试验中缺乏安全性数据。因此，目前尚不清楚在转移性环境中报告的有利毒性特征是否可以推广到辅助治疗中。对于卡米泽斯坦来说，所谓的“可控”毒性如光视症和QTc延长在治愈环境中是否可以接受仍然存在疑问。尽管如此，需要提到的是，常用的靶向治疗药物如ribociclib和abemaciclib与严重的副作用相关（分别为QT间期延长和胃肠道毒性），但它们在辅助治疗中的使用已被广泛接受。

**结论**

口服SERDs在激素受体阳性乳腺癌的治疗和研究中显著改变了局面，因为在多个二期和三期试验中取得了积极的结果。Elacestrant是第一个获得FDA和EMA批准的SERD，现在是绝经后ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者在先前内分泌治疗后疾病进展中的一种有价值的治疗选择。考虑到SERENA-2试验的积极结果，Camizestrant可能成为这一领域下一个重要的竞争者。然而，目前缺乏三期试验、小的亚组以及本次试验中300 mg组的早期终止可能会阻碍其获得监管批准。此外，elacestrant、camizestrant、giredestrant（与palbociclib联合使用两周后）和imlunestrant在术前环境中显示出显著的肿瘤增殖减少。然而，目前口服SERDs在激素受体阳性乳腺癌治疗中的确切作用仍然很不确定。未来的试验应研究不同口服SERDs的头对头比较，以及在绝经前人群中的优势。在辅助治疗中的益处和耐受性以及口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）与靶向药物（如CDK4/6抑制剂）联合使用的作用。

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参考文献：Cancer Treat Rev. 2024 Sep 11:130:102825. doi: 10.1016/j.ctrv.2024.102825. Online ahead of print.Oral SERDs changing the scenery in hormone receptor positive breast cancer, a comprehensive review

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修改于2024年09月23日

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