综述肿瘤免疫逃逸

小五

来源:觅健 2024-10-16 09:02:44

256阅读

《Cancer cell》：综述肿瘤免疫逃逸

immunity速读

2024年10月11日 16:13 北京 4人听过

昨天，维尔康奈尔医学中心Lorenzo Galluzzi、意大利基因组医学研究所Ilio Vitale共同通讯在《Cancer cell》发表综述“The hallmarks of cancer immune evasion”，在“3C”框架下综述了癌症免疫逃逸的关键机制：伪装、胁迫和细胞保护（Camouflage, Coercion, Cytoprotection），并讨论了针对这些机制的新型药理学策略。

癌细胞可通过躲避免疫效应细胞来逃避免疫监视，如抗原加工和呈递缺陷、趋化因子分泌受限或形成基质屏障来实现。例如，遗传和表观遗传机制可影响抗原加工和呈递机制，会导致对细胞毒性T淋巴细胞的可见性降低。此外，癌细胞可下调驱动免疫识别的主要新抗原。逃避抗原呈递细胞招募是另一种伪装策略。趋化因子如ATP和ANXA1，或趋化因子如CXCL10和CCL2的释放缺陷，可限制免疫效应细胞的招募。此外，吞噬作用缺陷，如下调钙网蛋白表达或使其在线粒体中滞留，也可导致伪装。排斥是另一个重要机制，即癌细胞产生物理屏障阻碍免疫效应细胞招募。这可由癌相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞或肿瘤相关中性粒细胞介导，可重塑肿瘤微环境或重新配置细胞外基质。

被免疫系统检测到的恶性细胞仍可通过抑制免疫效应细胞的活性或促进免疫抑制细胞的活性来逃避抗癌免疫，如癌细胞表面免疫调节配体的改变。PD-L1是一种众所周知的表面分子，可抑制CD8 + T细胞、NK细胞和髓系细胞的效应功能。癌细胞也可下调NK细胞激活配体或过表达NK细胞抑制配体以逃避NK细胞清除。其他免疫调节配体，如PVR、B7-H4和CD47，也可被癌细胞利用来胁迫免疫细胞。PRR、DAMP和I型干扰素信号缺陷也可导致胁迫。例如，cGAS-STING信号缺陷可损害癌细胞吸引和激活免疫效应细胞的能力。此外，病毒模拟受损、DAMP信号缺陷和凋亡信号均可导致不利于抗癌免疫的微环境条件的形成。其他细胞因子分泌的改变，如抗炎细胞因子或促炎因子释放缺陷，也可促进局部免疫抑制。肿瘤微环境的代谢调节，包括ATP和腺苷、犬尿氨酸、葡萄糖和谷氨酰胺、乳酸和其他代谢产物，也可在胁迫中起作用。

癌细胞可通过多种细胞保护机制逃避免疫效应细胞的清除。这些机制可包括免疫突触形成缺陷、突触下游细胞死亡途径激活或启动补偿性反应如自噬。例如，癌细胞可具有导致对颗粒酶和穿孔素等细胞毒性分子敏感性降低的机制特性，也可在免疫突触处主动补偿对颗粒酶和穿孔素的杀伤作用。细胞死亡信号缺陷，如下调FAS或细胞死亡信号转导分子的突变，也可导致细胞保护。补偿机制，如SERPINB9过表达或自噬激活，可保护癌细胞免受免疫效应细胞的细胞毒性作用。其他机制，如TFGB1介导的细胞保护，也可起作用。

临床上有几种针对免疫逃逸的新型药物策略。这些包括靶向由共抑制配体驱动的胁迫的免疫检查点抑制剂（ICIs），如PD-1、PD-L1、CTLA4或LAG3阻断剂。CAR-T细胞和双特异性抗体可绕过伪装。重组细胞因子和TLR激动剂可靶向由细胞因子和DAMP信号的免疫抑制性改变所驱动的胁迫。此外，有几项正在进行的临床试验正在研究抑制免疫逃逸的新策略。这些包括靶向除PD-1、CTLA4和LAG3之外的共抑制配体的胁迫，如TIM-3、TIGIT、VISTA和NKG2A抑制剂。抑制代谢胁迫和抑制细胞因子信号是另一个研究领域，有针对癌细胞代谢重编程的药物或增强免疫刺激细胞因子信号的药物。同时靶向多个“C”也是一种有前景的方法，有针对伪装和胁迫或其他机制组合的策略。

总之，在“3C”框架下理解癌症免疫逃逸机制对于开发提高癌症治疗效果的新型治疗策略至关重要。论文讨论的新型药理学策略为靶向免疫逃逸和改善患者预后提供了潜在途径。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.09.010

素材来源官方媒体/网络新闻

阅读 1527