乳腺癌对CDK4/6抑制疗法响应取决于TP53

小五

来源:觅健 2024-10-14 09:17:24

652阅读

关键词：内分泌治疗TP53突变新辅助治疗

《Cancer cell》：乳腺癌对CDK4/6抑制疗法响应取决于TP53

immunity速读

2024年10月11日 16:13 北京 2人听过

CDK4/6激酶抑制在乳腺癌治疗中是一项重大进展，但只有少数患者能实现长期疾病控制。

昨天，纪念凯隆斯特林癌症研究中心Sarat Chandarlapaty、Pedram Razavi共同通讯在《Cancer cell》发表论文“Long-term breast cancer response to CDK4/6 inhibition defined by TP53-mediated geroconversion”，探讨了乳腺癌中CDK4/6抑制长期反应的基因组和机制基础。

对一大群接受CDK4/6i和内分泌治疗的转移的性激素受体阳性（HR +）乳腺癌患者的分析确定了与缺乏长期反应相关的体细胞变异。其中TP53缺失（27.6% ）和MDM2扩增（6.4% ）较为突出。在包括国际真实世界和随机临床试验数据在内的各种数据集中，TP53功能缺失变异始终预示着较差的结果，即无进展生存期（PFS）较短。

通过乳腺癌细胞系研究发现，p53缺失（无论是通过突变还是MDM2过表达）最初并不影响CDK4/6活性或G1期阻滞。然而，经过长时间治疗，p53缺陷细胞会重新增殖。在体外，p53KO和MDM2OE细胞在4-5周后克服了药物诱导的生长抑制；在体内，p53KO异种移植肿瘤在接受CDK4/6i治疗5周后仍继续生长。将野生型或突变型TP53重新引入p53KO细胞证实了完整的p53在长期生长抑制中的作用。

p53缺失使细胞能够重新进入细胞周期并阻止衰老转化。在停药后，p53-KO和MDM2-OE细胞恢复生长和集落形成，与亲本细胞不同。荧光泛素细胞周期指示剂（FUCCI）延时成像显示，药物洗脱后p53KO细胞进入S期，而亲本细胞仍处于阻滞状态。此外，与亲本细胞相比，p53KO细胞的衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）表达降低，衰老相关异染色质灶（SAHF）减少，衰老相关转录本的诱导也较低。

对处理后的亲本细胞和p53KO细胞进行RNA测序发现，p53缺失抑制了DREAM复合物的组装。在CDK4/6i处理后，亲本细胞和p53KO细胞中DREAM复合物的关键成分p130的磷酸化情况不一致。这影响了p130与E2F4的相互作用以及E2F4与DREAM复合物位点的结合。在细胞中构建可诱导的p21基因表明，p21可通过降低p130磷酸化并恢复DREAM复合物的功能来挽救这种表型。

CDK2和CDK4/6的联合抑制可实现p53KO细胞的长期生长抑制。一种高选择性的CDK2抑制剂（CDK2i）AZD8421与CDK4/6i一起，可有效下调p53KO细胞中p130的磷酸化，阻断细胞周期重新进入，并诱导SA-β-Gal表达。在野生型TP53和敲除p53的细胞中，使用其他CDK2抑制剂和针对CDK2的siRNA也得到了类似的结果。在患者来源的模型中，CDK4/6i和CDK2i的组合在p53 sgRNA类器官和突变的原发性乳腺癌细胞系中显示出完全的生长抑制。

在FELINE 2期临床试验中，TP53缺失与接受新辅助治疗的ribociclib患者的细胞周期重新进入有关。在早期HR+ / HER2-乳腺癌患者中，那些具有治疗前TP53功能缺失变异的患者在手术切除后更不容易达到低Ki67水平。来自该试验的单细胞RNA测序数据进一步支持了p53缺失在防止持久细胞周期阻滞中的作用，并显示了TP53突变状态与DREAM复合物相关基因之间的相关性。

总之，研究强调了TP53和DREAM复合物在介导乳腺癌对CDK4/6抑制的长期反应中的关键作用。研究结果表明，联合抑制CDK2和CDK4/6可能是克服p53缺失诱导的耐药性并改善乳腺癌患者长期疾病控制的一种潜在策略。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.09.009

上一篇：耐药后原发灶取组织测基因有意义吗？

下一篇：不可避免的耐药，寻找新的路径

参与评论