半个世纪的探索，终于研究出了这款肺癌新药！
精准医学治疗的时代，检测出基因突变意味着患者有机会接受更为个性化、精准的靶向治疗，这无疑给困境中的患者带来了一丝希望的曙光。但如果报告上提示的是“罕见靶点”，这份希望之光似乎又蒙上了些许阴影。
与EGFR这样的常见靶点相比，部分罕见靶点在治疗药物方面显得尤为稀缺。这导致医生和患者在选择治疗方案时面临诸多限制，有时甚至难以找到针对这些罕见靶点的有效药物，又或是这些药物仅在国外获得批准，国内的患者无法轻易获取。而KRAS靶点，便是这样一个让患者和医生都感到棘手的存在。
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难以成药的KRAS，40年来的难题
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，97%的KRAS突变发生在第2、3号外显子，第12、13、61密码子上，其中占比最高的为G12C亚型，达到了40%[1]。在中国的非小细胞肺癌患者中，KRAS G12C的占比大约为2.89%到4.3%[2,3]。自从1984年KRAS突变首次在肺癌中被发现，对于它的研究一直以来都处于一个尴尬的境地，因为在过去近40年的时间里，KRAS基因一度被称为难以成药的靶点。
它为什么难以成药？
传统的靶向治疗策略依赖于药物分子精准锁定靶标蛋白表面的特定结合位点，这些结合点位一般是“深口袋”或凹陷的结构，两者结合能够有效抑制肿瘤细胞的生长。然而，KRAS蛋白的表面异常光滑，几乎不存在传统药物分子可以轻松嵌合的“深口袋”或明显凹陷，这极大地阻碍了药物与靶点的有效结合[4]。
图片来源：摄图网
这种情形犹如尝试用一把钥匙打开一把设计独特的锁，而锁上没有传统意义上的钥匙孔，只有不易察觉的微妙凹槽。因此，开发出能够与KRAS蛋白，特别是KRAS G12C突变蛋白，形成稳定且高效结合的药物分子，就如同在没有直观钥匙孔的情况下，精确雕琢出一把能匹配并开启特定锁的钥匙，其难度可想而知。
KRAS G12C突变国外治疗方案
尽管挑战重重，科学家们并未放弃对KRAS突变的研究，而随着对该靶点的研究逐渐深入，这个微妙的凹槽也终于被科学家们找到。目前已经有两种KRAS G12C抑制剂—Sotorasib和Adagrasib获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗既往至少接受过一线系统治疗且携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者[5]，但这两种药物价格昂贵，而且对于国内患者来说，可望而不可及。
图片来源：摄图网
KRAS G12C突变国内治疗方案
由于国内KRAS G12C突变目前还未有靶向药物获批，针对该突变的治疗方案与同驱动基因阴性的治疗方案相似，主要以免疫联合化疗为主[6]。然而，当这种治疗组合未能达到预期效果或出现耐药情况时，患者会陷入治疗困境。
但是，天无绝人之路，国内KRAS抑制剂的研发正在不断取得令人惊喜的进展，其中格舒瑞昔（D-1553）作为一种新型KRAS抑制剂，目前已经积极开展确证性Ⅲ期临床研究，将为KRAS G12C患者带来了新的治疗希望。
02
突破难以成药，开启中国KRAS突变治疗的新时代
之前提过，KRAS靶点之所以难以成药的原因便是KRAS蛋白的表面异常光滑，几乎不存在传统药物分子可以轻松嵌合的结构，但是随着KRAS开关-II口袋，这个能让小分子抑制剂结合的微小凹槽被发现[7]，“难以成药”也终于成为历史。
图片来源：摄图网
格舒瑞昔（D-1553）是我国自主开发的一款新型、高效且口服的、针对KRAS G12C突变设计的新型小分子抑制剂。它便是通过共价结合到KRAS G12C蛋白的开关II口袋，这个光滑球体上的钥匙孔，在KRAS蛋白处于非活性状态时抑制其活性，从而阻断了KRAS突变介导的肿瘤生长信号通路，使得格舒瑞昔能够有效地抑制KRAS G12C突变型肿瘤细胞的增殖和扩散。
上海市胸科医院的李子明教授表示：在由陆舜教授牵头的格舒瑞昔的Ⅱ期临床研究中，纳入的患者均为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，这些患者既往已经接受过含铂双药化疗和免疫治疗并出现疾病进展或不耐受。因此这些患者充分代表了治疗过程中需求较高的二线及以上的患者人群，因为他们面临较大的治疗挑战和限制。
那么它的具体疗效怎么样呢[8]？
结果显示，经过独立评审委员会（IRC）的严格评估，这款药物的客观缓解率（ORR）达到50%。这意味着，在接受治疗的患者中，有超过一半的人肿瘤出现了明显的缩小，这是一个非常鼓舞人心的消息。而且，疾病控制率（DCR）也达到了89%（95% CI: 82-94），这表明近九成患者的肿瘤得到了控制，没有继续恶化或进展。
不仅如此，格舒瑞昔还展现出了令人惊喜的持续响应时间（DOR）。患者中位响应持续时间达到了12.8个月，这意味着超过一半的响应患者能够保持肿瘤缩小状态超过一年，这对于患者来说无疑是一个巨大的福音。同时，中位无进展生存期（PFS）也达到了7.6个月，这进一步证明了药物对疾病进展的有效控制。
至于最重要的总生存期指标，格舒瑞昔的中位总生存期（OS）数据尚未达到。这意味着，在目前的观察期内，还有相当一部分患者正在接受治疗并存活，这证明药物对于疾病的生存时间有着积极的影响。
格舒瑞昔在展现优异疗效的同时，也表现出了良好的安全性特征。大多数患者的不良反应为轻度至中度，未对患者的整体健康状态造成严重影响，研究数据还显示，没有患者因治疗相关的不良事件而终止药物使用，这进一步证明了格舒瑞昔在安全性方面的可控性。
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希望之光：如何参与格舒瑞昔的Ⅲ期临床研究
基于上述的优秀数据，目前，格舒瑞昔的上市申请已在去年年底获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，并被纳入优先审评程序，用于既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在 KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。
更令人振奋的是，不用等到最终获批，现在符合条件的KRAS G12C突变患者更是有机会可以免费使用这款前沿药物，参与其在全国范围内开展的III期临床研究！
如何加入？
如果您或您身边的人符合以下基本条件：经一线治疗后疾病进展或不耐受的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，年龄在18岁以上，身体状况允许参与研究，我们诚挚邀请您扫描下方二维码添加健管师，获取更多研究中心的信息及报名方式。
在这个精准医疗的时代，我们一起为KRAS突变患者点亮希望之灯，共同见证生命的奇迹！携手共进，我们相信，未来必将充满更多的希望和可能！
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专家介绍
陆舜 教授
上海交通大学医学院附属胸科医院
肿瘤科 主任医师
主任医师，博士生导师，二级教授
国家卫生健康突出贡献中青年专家
上海市领军人才，上海市优秀学术带头人
国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会会长
ASCO 亚洲委员会委员
JSMO 国际委员会委员
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，Lung Cancer 副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目，肺癌专项和面上项目
中国抗癌协会科技奖一等奖
上海市医学科技奖一等奖
华夏医学科技奖二等奖
上海市科技进步一等奖
上海交通大学校长奖
2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖
2021获“药明康德生命化学研究奖”
李子明 教授
上海交通大学医学院附属胸科医院
肿瘤科 主任医师
主任医师、肿瘤学博士、上海交通大学博士生导师
中华医学会肿瘤学分会青委委员
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 青委委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员兼内科学组秘书
美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者(2014.8-2015.9)
获得：上海市青年拔尖人才、上海市优秀学术带头人
上海市浦江人才、上海市人才发展基金
主要研究方向为肺癌多学科综合治疗的基础与临床研究，擅长肺癌微创肿瘤消融术
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