癌症免疫治疗的心血管毒性（下篇）

小五

来源:觅健 2024-06-26 09:23:46

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关键词：免疫治疗环磷酰胺骨髓抑制

BMJ综述：癌症免疫治疗的心血管毒性（下篇）

Lifestyle Live4Health 2024-06-20 22:59 上海听全文

除了常规的化学放射治疗和靶向癌症疗法外，癌症患者使用基于免疫的治疗方法数量呈指数级增长。这种增长伴随着可能影响包括心血管系统在内的几乎任何器官系统的靶向外免疫相关不良事件（irAEs）。与免疫疗法相关的许多心血管毒性已在批准后的实际世界研究中得到描述，这些研究包括更多的患者，通常具有更频繁的心血管共病，并且与随机临床试验（RCTs）中最初报告的相比，随访时间更长。认识到、诊断和治疗心血管irAEs是必要的，因为免疫疗法的治疗谱和使用适应症继续扩大。在这篇发表在BMJ的综述中，总结了与两种最成熟的免疫疗法相关的不良心血管效应的现状知识，即免疫检查点抑制剂（ICIs）和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。接续上篇内容继续讨论：

管理

皮质类固醇是指南推荐的一线治疗。在一项回顾性国际ICIMy注册研究中，使用高剂量皮质类固醇（每天501-1000毫克）与使用中等剂量（每天60-500毫克）和低剂量（每天<60毫克）相比，与降低主要不良心血管事件（MACE）相关（分别为22.0%，54.6%，61.9%；P<0.01）。此外，症状出现后24小时内早期使用皮质类固醇与降低肌钙蛋白持续升高有关。因此，指南推荐快速诊断ICIMy，并尽早开始使用每天500至1000毫克的高剂量皮质类固醇治疗三到五天，随后在四到六周（大多数指南）或长达12周（欧洲心脏病学会指南）内逐渐减少皮质类固醇剂量。在皮质类固醇逐渐减量期间，需要密切监测症状和心电图参数，并进行连续的肌钙蛋白检测，以实现个体化的患者管理。此外，当前的指南并没有根据ICIMy的严重程度来区分皮质类固醇的剂量。轻度或无症状的病例是否需要高剂量的类固醇以及是否停用ICI尚不清楚。这仍然是一个活跃研究的领域。

新兴治疗方法

一项正在进行的多中心、安慰剂对照的随机对照试验（RCT）正在比较免疫检查点CTLA-4激动剂（CTLA-4-免疫球蛋白融合蛋白）阿巴特塞普和类固醇与安慰剂和类固醇（NCT05335928）。2019年报道了首例使用阿巴特塞普有效治疗难治性ICIMy的病例。85鉴于CTLA-4受体激活位于PD-1上游，因此推测阿巴特塞普治疗对于接受CTLA-4抑制剂或PD-1/PD-L1抑制剂治疗的ICIMy患者将是有效的。在一种遗传性小鼠模型中，阿巴特塞普显著提高了生存率。最近，一项回顾性研究比较了30名有呼吸肌同时受累的严重ICIMy患者使用阿巴特塞普和鲁索利替尼（一种通过阻断促炎细胞因子来损害T细胞激活的Janus激酶抑制剂）的组合，与10名历史对照组相比，发现死亡率显著降低（3.4%对60%；P<0.01）。目前正在等待前瞻性试验的结果，这些试验探索了作为早期类固醇节约治疗的免疫调节剂的直接使用策略。

心肌炎后的ICI再挑战

关于心肌炎后ICI再挑战的安全性数据不足。包括16名患者的9个病例报告显示了混合结果。在ICI再挑战后，4名患者发展为复发性ICIMy，2名患者因癌症进展在一年内死亡。这些患者在初次出现时没有严重的ICIMy。90同样，如在心内膜活检部分讨论的，一些有炎症浸润但没有肌细胞丢失（低级别心肌炎症）的患者可能能够从心血管角度耐受ICI再挑战。因此，ICI再挑战应考虑几个因素，包括其他癌症治疗选择和初次ICIMy的严重程度，如果再挑战后与患者讨论潜在风险，需要非常密切地监测症状和肌钙蛋白。

与ICIs相关的其他不良心血管事件

心包炎/心包积液

最初的病例报告描述了服用ICIs的患者出现心包炎和心包积液，这些与ICIMy无关。一项回顾性队列研究报告了在2842名接受ICIs治疗的患者中，心包炎和/或新的中到大量心包积液的发生率是每100人年1.57次事件。与匹配对照组相比，ICIs增加了心包疾病的风险（风险比4.37，2.09至9.14；P<0.001）。此外，心包疾病与全因死亡率增加有关（风险比1.53，0.99至2.36；P=0.05）。然而，在另一项回顾性队列的3966名患者中，需要心包穿刺的需求很少（0.38%）。在没有并发心肌炎的情况下，与一般心包炎的治疗相似，ICI相关的心包炎的初始治疗是使用非甾体抗炎药和秋水仙碱。

血管炎

与ICIs相关的血管炎，包括巨细胞动脉炎和小到中等血管的血管炎，已有报道。95969798药物警戒不良事件报告数据库报告了与ICIs相比，其他癌症治疗中血管炎的风险增加（相对风险比1.56，95%置信区间1.25至1.96），颞动脉炎是最常见的。总体而言，血管炎是ICIs的罕见并发症。ICIs是否触发新的血管炎或揭示已有的亚临床血管炎尚不清楚。

与ICIs相关的血栓栓塞疾病

回顾性研究表明，ICIs增加了静脉和动脉血栓栓塞疾病的风险，这些被认为是irAEs。提出的机制是T细胞激活导致干扰素-γ的释放，这导致单核细胞/巨噬细胞组织因子表达增加，从而启动凝血级联反应。

回顾性研究提供了关于ICI相关血栓栓塞疾病的流行率、发病和预后的混合估计。在956名患者的队列中，肺癌患者在平均完成五个ICI周期后，有8.5%的患者发生静脉和动脉血栓栓塞疾病，黑色素瘤患者在平均完成八个ICI周期后，有5.8%的患者发生，患有静脉和动脉血栓栓塞疾病患者的总体生存率显著较差。一些单一中心研究报告高达16%的发病率，静脉血栓栓塞疾病的发病率在ICI启动后增加了四倍。

与ICI相关的静脉血栓栓塞的风险因素不一致。在肺癌患者中，贫血和血栓形成史的患者静脉血栓栓塞的风险增加；在黑色素瘤中，乳酸脱氢酶浓度升高（>198 U/L）是风险因素，而在两种癌症中，更高的中性粒细胞-淋巴细胞比率是显著的风险因素。一个升高的Khorana风险评分，一个用于癌症患者的静脉血栓栓塞风险计算器，包括某些高风险癌症类型、血小板增多症、贫血、白细胞增多症和肥胖，也与更高的ICI相关静脉血栓栓塞有关。

当前管理ICI相关血栓栓塞疾病的指南基于专家意见，包括除非存在其他irAEs，否则继续使用ICI，以及使用抗凝治疗静脉血栓栓塞。

与ICI相关的动脉粥样硬化

炎症和免疫在动脉粥样硬化发展中的参与已经得到很好的确立。检查点受体也被证明参与动脉粥样硬化的调节。因此，它们的抑制可能导致T细胞激活增加，从而导致加速的动脉粥样硬化。然而，关于动脉粥样硬化进展的临床数据是混合的。一项药物警戒研究比较了接受ICI治疗与其他治疗的患者，并发现心肌梗死（0.53%对1.00%）和动脉缺血（0.65%对1.32%）的报告较低。相比之下，一项对2842名接受ICI治疗的患者与2842名匹配对照的回顾性研究显示，接受ICI治疗的患者动脉粥样硬化事件的风险是三倍（风险比3.3，2.0至5.5；P<0.001）。在同一研究中，2842名患者的分析比较了ICI治疗前两年与ICI启动后两年的动脉粥样硬化事件，并发现ICI启动后事件增加（1.37对6.55次事件每100人年；调整后的风险比4.8，3.5至6.5；P<0.001）。最大的荟萃分析包括63项RCT（32,518名患者），至少有一个ICI臂，观察到心肌梗死（风险比1.51，1.01至1.26）和脑缺血（1.56，1.10至2.20）的风险增加。一项病例对照研究评估了主动脉斑块进展，发现在接受ICI治疗的患者中，两组在基线时斑块体积相似，但患者的非钙化斑块年进展是对照组的七倍。113尽管需要进一步研究，但对可能的ICI相关加速动脉粥样硬化的认识强调了早期识别和优化传统心血管风险因素的重要性。在用于癌症诊断和分期的计算机断层扫描上进行冠状动脉钙化评分是风险分层患者进行心血管风险修改的潜在策略之一。

与CAR-T细胞疗法（CAR-T）相关的不良心血管事件

CAR-T的关键临床试验记录了低发生率的心脏毒性，可能源于对患者的仔细选择。然而，随后的回顾性分析确定了在接受CAR-T治疗的患者中，有10-20%的患者发生显著但不同的主要不良心血管事件（MACE）发生率。这些事件包括心肌病、心力衰竭、心律失常、心肌梗死、休克、心脏骤停和心血管死亡。CAR-T最常见的毒性之一是细胞因子释放综合征（CRS），这是由CAR-T治疗后早期释放的细胞因子引起的全身性炎症反应。尽管有关CRS和心脏毒性易感性的现有证据主要来自针对CD19的CAR-T研究，但早期数据表明，CRS的发生率，作为心血管事件的主要驱动因素，对于针对B细胞成熟抗原的CAR-T可能也是可比的。

病理生理学

与CAR-T相关的心血管毒性有三个提议的机制。首先，目标上的肿瘤效应导致由激活的CAR T细胞释放的超生理浓度的炎症细胞因子介导的CRS。大多数与CAR-T相关的心血管事件都是在CRS的背景下报告的，并且与CRS的严重程度相关。心脏毒性是否仅仅是CRS的现象，还是也与CRS有类似的共享机制，仍有待确认。其次，目标上的非肿瘤效应，心血管毒性可能通过T细胞介导的直接损伤发生，这是由于与肿瘤共享的目标抗原。目标外的非肿瘤效应，T细胞意外地攻击了除预期的肿瘤抗原或共享抗原之外的抗原。值得注意的是，目标外的非肿瘤效应是基于仅有的两例针对黑色素瘤相关抗原-3的CAR-T提出的，这些抗原显示出对心脏中的条纹肌蛋白Titin的交叉反应，并导致暴发性心肌炎。

注入的CAR-T、其他激活的免疫细胞和治疗诱导的肿瘤细胞溶解可以刺激免疫系统，导致细胞因子和趋化因子的激增，如白细胞介素-2、干扰素-α、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。这导致CRS，其特点是发热，可能伴有心动过速、低血压、缺氧和器官毒性。在接受CAR-T治疗的患者中观察到70-90%的CRS。其严重程度从轻微的发热（1级）到系统效应（低血压和/或缺氧和其他器官毒性；2-4级），并导致心脏并发症，如心肌病、心力衰竭、心律失常、心肌梗死、血管渗漏综合征导致循环衰竭和多器官衰竭。

白细胞介素-6被认为是CRS炎症级联反应的中心介质，包括心脏毒性的病理生理学。此外，TNF-α可能有助于免疫相关的心脏功能障碍和心力衰竭。此外，微血管阻塞可能发生在CRS的背景下，这是由于微血管功能障碍和增加的通透性触发了心肌炎症的旁观者反应，伴随着促凝血因子。这种微血管阻塞可能导致心肌缺血和心肌病。房性和室性心律失常可能有多种病因，与炎症环境、电解质紊乱、低血压和心血管压力有关，而不是CAR-T的特定促心律失常效应。尽管已经报告了与CAR-T相关的不同估计的心血管事件，但最近的当代报告表明，严重的心血管事件的发生率较低，可能与更频繁地使用白细胞介素-6拮抗剂在CRS病程的早期有关。

心肌病和心力衰竭

由于缺乏系统的超声心动图治疗前后筛查，准确估计CAR-T治疗后发生的心肌病和应激性（Takotsubo）心肌病受到限制。来自前瞻性试验、回顾性研究和机构登记的心肌病/心力衰竭的报告发生率在1%到15%之间。少数几项研究中，两所机构为所有接受CAR-T治疗后高级别CRS的患者制定了系统的超声心动图监测协议，报告了10%的患者发生心肌病，左室射血分数（LVEF）的中位数下降从58%降至37%，在CAR-T输注后12.5天（范围2-24天）。这与儿科人群中的研究一致。尽管其他研究报告的发病率不到5%，但这些研究中的重复超声心动图检查是由治疗医生自行决定的，可能导致心肌病的低估。发展心肌病的患者需要更多的支持性治疗，如机械通气和血管加压药。尽管许多患者的LVEF可能会恢复，但高达50%的患者可能存在一些持续的心脏功能障碍。是否早期使用白细胞介素-6阻断剂治疗CRS会导致更少的心肌病病例和更高的恢复率，还有待确认。

心肌梗死

临床显著的心肌梗死在1-7%的患者中报告。可能的机制包括由于全身性炎症导致的斑块破裂，CRS背景下供需不匹配引起的2型心肌梗死，以及微血管功能障碍。一项回顾性研究报告，在165名接受CAR-T治疗的患者中，只有1.8%的患者发生临床心肌梗死。相比之下，总体上有高达54%的患者报告肌钙蛋白升高，而在高级别（≥2级）CRS的患者中高达71%。这些肌钙蛋白升高似乎大多与供需不平衡有关，而不是急性冠状动脉综合征。

心律失常

心律失常的总体发生率，通常是房颤，但也包括其他室上性心动过速和非持续性室性心动过速，在5%到12%之间。心律失常占患者在最初30天内观察到的MACE的高达三分之二。在许多情况下，心律失常是短暂的，没有长期影响，但有些需要急性治疗。

休克、心脏骤停和心血管死亡

需要血管加压药支持的低血压发生在高达25%的患者中。大多数情况下，这是由于CRS背景下的分布性休克。尽管休克在经历MACE的患者中有40-50%的报告，真正的心源性休克只发生在少数人中。心脏骤停和心血管死亡幸运地很少见；总体发病率报告为≤1.6%，只有一项研究报告了4.6%。

与CAR-T相关的心血管事件的风险因素

已经报告了几种与CAR-T治疗后心血管事件的风险因素，包括传统的心血管风险因素、CRS的级别、CAR-T的类型和之前的心脏毒性癌症治疗。一项回顾性研究报告，调整其他风险因素后，60岁以上的患者发生MACE的风险是其他患者的四倍（比值比3.98，1.47至10.78）。然而，另一项回顾性研究没有发现年龄是独立的风险因素。同样，传统的心血管风险因素或已建立的心血管疾病的历史并没有一致地与更高的MACE率相关。一项回顾性研究发现，基线血清肌酐每增加1 mg/dL，MACE的风险就增加15倍（风险比15.5，3.7至65.9；P<0.001）。这些差异可能与研究人群的差异、队列的小样本量或其他因素（如年龄、高级别CRS和肾功能不全）的多重共线性有关，这些因素通常与心血管疾病共存。然而，CRS级别与心血管毒性之间的分级关联一直被注意到。例如，在一项研究中，与MACE的风险在3级或更高级别的患者中高出八倍（风险比8.42，3.48至20.40；P<0.001），在那些发展为4级CRS的患者中几乎高出30倍（29.86，9.80至90.94；P<0.001）。

尽管没有不同类型的CAR-T之间的直接比较，但一项药物警戒研究报告CAR-T类型与整体心血管事件没有显著关联。由于大多数接受CAR-T治疗的血液恶性肿瘤患者之前都接受过心脏毒性治疗，如蒽环类抗生素、环磷酰胺、胸部放射治疗和干细胞移植，因此之前接触心脏毒性抗肿瘤治疗一直是人们感兴趣的领域。然而，由于几乎所有接受CAR-T治疗的患者都有这样的接触，因此很难区分这种关联。

管理

CAR-T治疗期间的心血管监测和心血管毒性的诊断

由于大多数心血管事件都发生在CRS的背景下，及时识别CRS非常重要。患者通常通过连续的心电遥测和脉搏血氧饱和度监测。除了CRS触发心血管事件外，这两种情况都有重叠的症状和体征，如呼吸困难、缺氧和低血压。炎症生物标志物（铁蛋白、白细胞介素-6、C反应蛋白）和心脏生物标志物（肌钙蛋白和利钠肽）通常在高级别CRS中升高，并与MACE和更高的死亡率相关。尽管它们在诊断和预后判断中很有价值，但关于它们常规使用的建议和实践差异很大，因为它们敏感但缺乏特异性。尽管在没有症状的患者中进行常规监测的效用有限，但对于有2级或3级CRS症状和/或怀疑心血管毒性的患者，可以考虑心脏生物标志物、心电图和超声心动图，以指导管理。

治疗

由于大多数MACE发生在CRS的背景下，支持性治疗是管理的基础，包括补液、必要时使用血管加压药和管理低氧血症，使用补充氧气或机械通气。在急性病患者中，如果心力衰竭对临床表现的贡献不明确，可能需要侵入性血流动力学监测，以便定制液体管理/或加压药/或肌力管理。

抗白细胞介素-6治疗是CAR-T相关CRS的主要药物治疗。托珠单抗是一种单克隆抗体，它与白细胞介素-6受体结合并抑制白细胞介素-6信号传导，被推荐作为CRS治疗的一线药物。从CRS发作到托珠单抗给药的时间越长，与心血管事件增加有关（比值比1.22，1.01至1.53；P=0.022）。尽管存在有关抗白细胞介素-6药物与降低CAR-T抗癌效果的担忧，但综合证据支持在3级或更高级别CRS时及时使用抗白细胞介素-6治疗。建议剂量为8 mg/kg静脉注射，必要时重复至多三次，每次间隔8小时。与托珠单抗不同，西妥昔单抗是一种单克隆抗体，通过与白细胞介素-6本身结合来阻断白细胞介素-6信号传导，从而防止其激活免疫效应细胞。由于托珠单抗治疗后白细胞介素-6浓度出现悖论性增加，可能导致神经毒性恶化，因此一直在研究这种药物。此外，由于其在新冠-19中的使用，2021年托珠单抗出现了严重短缺，导致探索西妥昔单抗作为一线药物。一项对135名接受CAR-T治疗的患者进行的回顾性队列研究比较了接受西妥昔单抗和托珠单抗治疗的患者，发现在结果上没有差异，包括需要皮质类固醇（25%对24%；P=1.00）、转入重症监护室（5%对13%；P=0.23）和住院时间（10.5天对14天；P=0.09）。研究结果表明，西妥昔单抗是CAR-T相关CRS的有效替代品。皮质类固醇通常作为CRS的二线药物使用。对于同时存在神经毒性的患者，由于托珠单抗不能穿过血脑屏障，皮质类固醇被用作一线药物。其他免疫调节剂，如白细胞介素-1抑制剂，仍然是研究性的。

针对个别心血管不良事件的管理通常针对临床表现。心血管药物和管理通常需要在伴随CRS严重程度的背景下考虑，以及由于血小板减少症的更高流行率，出血风险也需要考虑。多学科心脏病学-肿瘤学讨论现有治疗策略的风险和利益至关重要。

CAR-T相关心血管事件的预后影响

CAR-T对心血管健康和经历心血管毒性的患者结果的长期影响尚未得到充分研究。一项回顾性队列研究表明，发展心肌病/心力衰竭的患者中有50%实现了收缩功能的完全恢复，而25%经历了部分恢复，25%的收缩功能持续下降。CAR-T后心血管事件对总体生存和癌症结果的影响存在冲突。一项多中心回顾性队列研究表明，经历严重心血管事件的患者有增加的调整后全因死亡率风险（风险比2.8，1.6至4.7）和非复发死亡率（3.5，1.4至8.8）。然而，另一项回顾性研究观察到，无论是否发生MACE，12个月无进展生存率（38%对42%；P=0.55）和12个月总体生存率（58%对62%；P=0.52）相似。需要长期随访和多机构合作，以更好地描述CAR-T相关心血管事件的长期影响。

CAR-T前的心血管评估

鉴于CAR-T和CRS可能带来的显著血流动力学变化，有既往心血管疾病的患者有进一步并发症的风险。随着CAR-T的适应症和使用范围的扩大，它可能会被提供给更广泛的人群，包括有心血管疾病的患者。在CAR-T之前，所有患者都应进行心血管评估，包括心电图、肌钙蛋白、利钠肽和超声心动图。那些有显著心血管风险因素、令人担忧的心血管症状或运动不耐受的患者可能会从缺血评估中受益，以排除显著的阻塞性冠状动脉疾病。优化心血管药物，包括抗高血压药、抗血小板药和抗凝药，对于预测与CRS或骨髓抑制相关的低血压和严重血小板减少的风险至关重要。通常，与心脏病学合作，建议减少这些药物的剂量或暂时停用它们。

指南

2022年欧洲心脏病学会心脏病学指南专门用于诊断和管理与癌症治疗的各种谱系相关的心血管疾病。它们包含了关于ICIMy的综合建议，但对与ICIs和CAR-T心血管毒性相关的其他心血管事件的建议有限。其他学会也发布了关于ICIMy的诊断和管理的建议，有些还发布了CRS的建议，存在微妙的差异。随着这些相对新的癌症治疗在过去十年中的可用性和使用的增加，这些建议将继续发展。

结论

免疫基础治疗的使用不断扩大，提高了各种癌症的治疗效果，导致越来越多的患者接触到这些治疗，因此也面临心血管毒性的风险。与ICIs的心血管不良效应主要与对心血管系统的直接免疫效应有关不同，CAR-T的心血管不良效应主要与CRS有关。对于ICIs，早期识别心血管irAEs，特别是ICIMy，导致早期中断ICIs和启动免疫抑制，是改善结果的关键。相反，CAR-T前的心血管优化和早期使用白细胞介素-6阻断剂治疗CRS以及支持性治疗，对于预防和减轻心血管事件至关重要。未来需要进行研究，以确定更具体的非侵入性策略来诊断ICIMy，阐明更有针对性的免疫抑制（例如，CTLA-4激动剂和鲁索利替尼）治疗ICIMy的作用，并确定哪些患者可以在ICIMy后安全地重新启动ICI治疗。此外，考虑到ICI治疗后存活者数量的增加，了解ICIs在动脉粥样硬化进展中的作用至关重要。随着采用细胞疗法的领域超越CAR-T，了解新策略和CAR-T在心血管效应之间的相似之处和差异，在患者选择、心血管优化和监测以及减轻心血管不良事件方面将发挥重要作用。现在比以往任何时候都更需要肿瘤学家和心脏病学肿瘤学家（即专门从事预防和治疗与癌症治疗相关的心血管毒性和癌症患者中并存的心血管疾病的心脏病学家）之间的合作。

参考文献：Cardiovascular toxicity of immune therapies for cancer | The BMJ

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