瑞波西利联合内分泌疗法进军早期HR /HER2-乳腺癌，生存获益显著

小五

来源:觅健 2024-06-17 09:20:49

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关键词：复发内分泌治疗他莫昔芬新辅助治疗化疗

原创 NEJM医学前沿 NEJM医学前沿 2024-04-08 11:30 北京 1人听过

对激素受体阳性、HER2阴性（HR /HER2-）的晚期或转移性乳腺癌，瑞波西利联合内分泌疗法可显著改善生存结局。

现在，同样的联合疗法显示对早期HR /HER2-乳腺癌同样有效。2024年3月21日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表NATALEE试验的期中分析结果，显示对于HR /HER2-Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者，瑞波西利联合芳香化酶抑制剂治疗可显著改善无浸润性疾病生存率（HR，0.75；95% CI，0.62~0.91；P=0.003）。起始剂量400 mg瑞波西利联合芳香化酶抑制剂治疗3年未出现新的安全性信号。

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瑞波西利联合内分泌疗法治疗早期乳腺癌

Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer

摘要

背景

研究表明，瑞波西利对激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌患者有显著总生存获益。目前尚不清楚对晚期乳腺癌的这一获益是否延伸到早期乳腺癌。

方法

在此项国际性、开放标签、随机、3期试验中，我们以1:1比例将HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者随机分成两组，分别接受瑞波西利（剂量每日400 mg，持续3周，之后休药1周，持续治疗3年）联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI；每日2.5 mg来曲唑或每日1 mg阿那曲唑，持续治疗≥5年）治疗或接受单纯NSAI治疗。绝经前女性和男性还每28天接受一次戈舍瑞林治疗。患者纳入标准为解剖学Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌。本文报道无浸润性疾病生存率（主要终点）的预设期中分析结果，同时报道其他疗效和安全性结果。采用Kaplan-Meier评方法估无浸润性疾病生存率。采用分层时序检验方法进行统计学比较，试验方案规定的停止界值为优效性的单侧P值阈值0.0128。

结果

截至此次预设期中分析的数据截止日期（2023年1月11日），共计426例患者已出现浸润性疾病、复发或死亡。与单纯NSAI治疗相比，瑞波西利联合NSAI治疗有显著无浸润性疾病生存获益。3年时，瑞波西利 NSAI组的无浸润性疾病生存率为90.4%，而单纯NSAI组为87.1%（浸润性疾病、复发或死亡的风险比，0.75；95%置信区间，0.62~0.91；P=0.003）。次要终点（无远处疾病生存率和无复发生存率）也是瑞波西利 NSAI组有优势。起始剂量400 mg瑞波西利联合一种NSAI的3年治疗方案未出现新的安全性信号。

结论

对于HR阳性、HER2阴性Ⅱ期或Ⅲ期早期乳腺癌患者，瑞波西利联合一种NSAI治疗可显著改善无浸润性疾病生存率。（由诺华公司资助；NATALEE在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03701334）。

激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，占乳腺癌病例的70%~75%。这一亚型病例大多是在疾病早期确诊（Ⅰ期至Ⅲ期）。早期乳腺癌采用根治疗法。HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌采用手术治疗（联合或不联合放疗或化疗），之后进行5~10年辅助内分泌治疗。辅助内分泌治疗可改善这些患者的结局，但仍有27%~37%的Ⅱ期患者和46%~57%的Ⅲ期患者会复发，且复发时间最晚可达到确诊后20年。

对细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂瑞波西利、哌柏西利和阿贝西利进行的试验结果表明，HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存期显著改善。在同一患者人群中，瑞波西利和阿贝西利也显示出显著的总生存期获益。对于早期乳腺癌，CDK4/6抑制剂的效果各异。在PENELOPE-B和PALLAS试验中，哌柏西利联合内分泌治疗并未显示出显著的无浸润性疾病生存期获益。相反，在monarchE试验中，经过2年阿贝西利辅助治疗后，观察到显著的无浸润性疾病生存期获益。这些结果促使国际卫生机构批准阿贝西利用于治疗淋巴结阳性且复发风险较高患者的HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌。

在晚期乳腺癌中观察到的瑞波西利益处促使人们研究将其应用于早期乳腺癌。NATALEE试验是一项比较瑞波西利联合内分泌疗法与单纯内分泌疗法的3期试验，目的是在Ⅱ期或Ⅲ期HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者这一广泛人群中对CDK4/6抑制剂进行试验。本文报道试验方案预设的期中疗效分析结果。

方法

试验设计和患者

这是一项对HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者开展的国际性、开放标签、随机、3期试验。本试验计划纳入5000例患者，其中约2000人（约40%）为Ⅱ期患者。

试验设计和原理之前已经发表。我们以1:1比例将患者随机分成两组，分别接受瑞波西利（每日一次口服400 mg，连续21天，之后休药7天，28天为一个完整周期，持续治疗36个月）联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI；每口服日一次口服2.5 mg来曲唑或每日一次1 mg阿那曲唑，持续治疗60个月）治疗或接受单纯NSAI治疗。瑞波西利 NSAI组患者完成36个月瑞波西利治疗后，预计将继续接受NSAI治疗，并被视为在此期间接受试验治疗。60个月后是否继续接受NSAI治疗由主治医师决定，不视为试验治疗的一部分。两组的男性和绝经前女性还接受了抑制性腺的戈舍瑞林（剂量3.6 mg，每28天一次皮下注射）。

患者纳入标准为年龄≥18岁的男性、绝经前或绝经后女性，根据当地评估结果，组织学确诊为HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌。根据《美国癌症联合委员会分期手册》（American Joint Committee on Cancer Staging Manual）（第8版）的解剖学分期，患者的疾病必须处于Ⅱ期或Ⅲ期。对于未接受辅助治疗或新辅助治疗的患者，解剖学分期是根据手术时确定的TNM（原发灶-淋巴结-转移）分期得出；对于接受辅助治疗或新辅助治疗的患者，“最严重分期”是根据诊断时和手术时的TNM分期得出。所有Ⅲ期或ⅡB期患者（无论淋巴结状态如何）均可参与试验。

至少有一个淋巴结受累的ⅡA期患者符合纳入标准；无淋巴结受累且患2级肿瘤、Ki-67增殖指数至少为20%（根据当地病理评估结果）或被认为属于高基因组风险人群的患者符合纳入标准。无淋巴结受累且患3级肿瘤的ⅡA期患者也符合纳入标准（图S1）。就基线时本试验的分期目的而言，所使用的淋巴结状态反映了根据放射学或手术结果观察到的受累淋巴结最大数目（不考虑分期时间）。高基因组风险指的是Oncotype DX乳腺癌复发评分（Oncotype DX Breast Recurrence Score）≥26分，或者Prosigna PAM50、MammaPrint或EndoPredict检测结果被归类为高风险。

图片图S1. NATALEE试验患者入组标准

患者可以在随机分组前12个月内接受过任何辅助或新辅助内分泌治疗。患者排除标准包括接受过CDK4/6抑制剂治疗，或者有临床意义、未得到控制的心脏病、心脏复极化异常或两者兼有。随机分组根据解剖学分期（Ⅱ期或Ⅲ期）、绝经状态（绝经前女性和男性或绝经后女性）（表S2）、既往辅助或新辅助化疗（是或否）以及地理位置（北美、西欧、大洋洲或世界其他地区）进行分层。

表S2. 绝经状态定义

图片

CT，化疗；FSH，卵泡刺激素。

a 对于开始接受CT辅助治疗时已绝经的女性，闭经并非绝经状态的可靠指标，因为尽管无排卵/闭经，卵巢功能仍可能完好或恢复。对于这些因治疗引起闭经的女性，需要根据当地临床指南连续测量FSH和/或雌二醇，以确定绝经后状态。

终点

主要终点是研究者判定的无浸润性疾病生存率，根据疗效终点标准化定义（STEEP）标准1.0版进行定义（表S3）。无远处疾病生存率、无复发生存率、总生存率、安全性、生活质量和药代动力学是次要终点。无远处复发生存率是探索性终点。从随机分组开始，对不良事件进行36个月监测，并在整个试验期间对严重不良事件进行监测。根据《不良事件通用术语标准》（Common Terminology Criteria for Adverse Events）4.03版对事件进行分级。

表S3. 试验终点定义

图片DCIS，乳腺导管原位癌；DDFS，无远处疾病生存期；DRFS，无远处复发生存期；IBTR，同侧乳腺肿瘤复发；iDFS，无浸润性疾病生存期；OS，总生存期；RFS，无复发生存期。

试验监管

本试验由诺华公司资助，并由诺华公司与肿瘤学转化研究（又称TRIO，Translational Research in Oncology）合作进行监督。试验按照《赫尔辛基宣言》和《药品临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice）进行。试验方案和所有修正案（可在NEJM.org获取）已在各试验中心获得机构审查委员会或独立伦理委员会批准。指导委员会负责监督试验的实施，委员会成员包括参与试验的国际研究者、申办方代表和一名患者权益倡导者。独立的数据监查委员会根据试验方案对疗效和安全性数据进行评估。所有患者均提供了书面知情同意。申办方代表设计试验并确认数据准确性，作者保证数据准确性和完整性，以及试验对试验方案的忠实度。所有作者均参与了论文撰写和审阅。由申办方资助的两名专业医学撰稿人提供了编辑协助。

统计学分析

采用分层时序检验方法两组患者的无浸润性疾病生存率（主要终点）进行比较；分析中采用的分层因素与随机分组时相同。我们估计发生500起事件（浸润性疾病、复发或死亡）可使本试验以约85%的统计学功效在单侧0.025的α水平检测出浸润性疾病、复发或死亡的风险比为0.76。本文是基于截至试验方案规定的第二次期中疗效分析时收集的所有数据（2023年1月11日），此项分析在发生426起事件后进行。进行此项分析时，独立数据监查委员会采用预设Lan-DeMets（O'Brien-Fleming）停止界值单侧P值阈值0.0128，得出结论认为，在疗效方面，瑞波西利 NSAI治疗显著优于单纯NSAI治疗；报告的是双侧停止界值（P值阈值，0.0256）。所有终点均采用Kaplan-Meier法进行评估。风险比通过分层Cox比例风险模型进行估算。报告的95%置信区间均为双侧。置信区间宽度未进行多重性校正，因此不能代替假设检验。采用分层时序检验方法对两组的次要终点进行比较。

疗效分析在意向性治疗人群中进行，该人群包括所有接受随机分组的患者。安全性分析在安全性人群中进行，该人群包括所有接受随机分组且至少接受一剂试验治疗的患者。

结果

患者和治疗

从2019年1月10日至2021年4月20日，共计5101例患者被随机分配接受瑞波西利 NSAI治疗（2549例患者）或接受单纯NSAI治疗（2552例患者）（图S2）。两组患者的人口统计学和基线临床特征达到良好平衡（表1）。大多数患者（73.4%）为白种人，13.2%为亚裔，1.7%为黑种人。数据截止时，瑞波西利 NSAI组中1984例患者（77.8%）仍在接受瑞波西利 NSAI治疗或继续接受NSAI治疗，NSAI组中1826例患者（71.6%）仍在接受NSAI治疗（图S3）。共计515例患者（20.2%）完成了计划的3年瑞波西利治疗。在瑞波西利 NSAI组中，1147例患者（45.0%）仍在接受瑞波西利治疗，1449例患者（56.8%）已完成至少2年瑞波西利 NSAI治疗。中位随访时间（从随机分组至数据截止）为34个月（最短，21个月）。瑞波西利 NSAI组和NSAI组接受试验治疗的中位时间均为30个月。瑞波西利 NSAI组患者接受单纯瑞波西利治疗的中位时间为27个月。

图片图S2. CONSORT流程图

表1. 人口统计学和基线临床特征*

图片* 因为舍入，百分比总计可能不是100。NSAI表示非甾体芳香化酶抑制剂。

† 对于未接受辅助治疗或新辅助治疗的患者，分期是根据手术时确定的TNM（原发灶-淋巴结-转移）分期得出；对于接受辅助治疗或新辅助治疗的患者，“最严重分期”是根据诊断时和手术时的TNM分期得出。

‡ N0表示无淋巴结受累，N1表示1~3个腋窝淋巴结受累，N2表示4~9个腋窝淋巴结受累，N3表示≥10个腋窝淋巴结或者锁骨下或锁骨上淋巴结受累，NX表示未评估区域淋巴结。淋巴结状态在诊断时（放射学评估）和手术后（病理学评估）进行评估，根据《美国癌症联合委员会分期手册》（第8版）进行分期时，采用两种结果中较严重的一个。更多详细信息见表S1。

§ X表示无法确定分期。

¶ 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分范围为0~5分，评分较高表明失能较严重。

‖ 一例原位导管癌患者被纳入瑞波西利 NSAI组，但其主要组织学类型为浸润性导管癌。

疗效

426例患者（瑞波西利 NSAI组189例患者[7.4%]，NSAI组237例患者[9.3%]）出现浸润性疾病、复发或死亡后，本试验对无浸润性疾病生存率进行了第二次期中疗效分析（数据截止日期，2023年1月11日）。中位随访时间（从随机分组至完成最后一次复发评估）为28个月。瑞波西利 NSAI组的浸润性疾病、复发或死亡风险显著低于（低25.2%）单纯NSAI组。瑞波西利 NSAI组的3年无浸润性疾病生存率的Kaplan-Meier估计值为90.4%，单纯NSAI组为87.1%（浸润性疾病、复发或死亡的风险比，0.75；95%置信区间[CI]，0.62~0.91）（图1）。瑞波西利 NSAI显示出具有统计学显著性和临床意义的优效性。双侧P值为0.003，超过预设的停止界值（P值阈值为0.0256）。在无浸润性疾病生存率分析中，远处复发是最常报告的事件类型，发生于瑞波西利 NSAI组120例患者（4.7%）和NSAI组170例患者（6.7%）。各组最常见的疾病复发部位是骨和肝脏（表S5）。

图片图1. 无浸润性疾病生存率的Kaplan-Meier估计值

短线表示删失数据。NSAI表示非甾体芳香化酶抑制剂。

表S5. 首次无侵袭性疾病存活事件的类型和地点a

图片IBTR，同侧乳腺肿瘤复发；iDFS，浸润性无病生存期；NSAI，非甾体芳香化酶抑制剂；RIB，瑞波西利。

a 患者可能有多个 iDFS 复发部位被计入表中，但每位患者只计入一次。每位患者只计算一次。

本试验对预设亚组的无浸润性疾病生存率进行了分析（图S4）。3年时，在Ⅱ期疾病患者中，瑞波西利 NSAI治疗的无浸润性疾病生存率绝对获益为3.0个百分点，在Ⅲ期疾病患者中为3.2个百分点。

图片图S4. 不同亚组的无浸润性疾病生存期

AJCC，美国癌症联合委员会；CT，化疗；ET，内分泌治疗；iDFS，无浸润性疾病生存期；NSAI，非甾体芳香化酶抑制剂；RIB，瑞波西利。

a 取自存档肿瘤组织。

b 根据AJCC分期对结节状态进行分类。

c 淋巴结状态来自手术标本或诊断时的最差分期。

几项次要疗效终点也显示瑞波西利可产生一致获益。3年时，瑞波西利 NSAI组的无远处疾病生存率为90.8%，单纯NSAI组为88.6%（远处疾病或死亡的风险比，0.74；95% CI，0.60~0.91）（图2A）。3年时，瑞波西利 NSAI组的无复发生存率为91.7%，单纯NSAI组为88.6%（疾病复发或死亡的风险比，0.72；95% CI，0.58~0.88）（图2B）。总生存率的中位随访时间为30个月。在数据截止时，瑞波西利 NSAI组2549例患者中的61例（2.4%）死亡，NSAI组2552例患者中的73例（2.9%）死亡（死亡风险比，0.76；95% CI，0.54~1.07）（图2C）。

图片图2. 次要疗效终点的Kaplan-Meier估计值

短线表示删失数据。

瑞波西利 NSAI治疗与单纯NSAI治疗相比，探索性终点（无远处复发生存率）也有所改善。远处复发或死亡的风险比为0.72（95% CI，0.58~0.89）（图S5）。

图片图S5. 无远处转移生存期

NSAI，非甾体芳香化酶抑制剂；RIB，瑞波西利。

安全性分析包括瑞波西利 NSAI组2524例患者和NSAI组2444例患者（表2）。瑞波西利 NSAI组2470例患者（97.9%）和NSAI组2128例患者（87.1%）发生了至少一起不良事件。瑞波西利 NSAI组336例患者（13.3%）和NSAI组242例患者（9.9%）发生了严重不良事件。477例患者（18.9%）发生了导致瑞波西利提前停药的不良事件。83例患者（3.3%）发生了导致瑞波西利和NSAI均提前停药的不良事件。两组中因任何原因或不良事件将NSAI停药的患者比例相似。

表2. 不良事件*

图片* Covid-19表示2019冠状病毒病，SARS-CoV-2表示严重急性呼吸综合征冠状病毒2。

† 中性粒细胞减少症是一个分组术语，包括中性粒细胞减少症和中性粒细胞计数减少两个首选术语。

最常见的不良事件（任何级别）是中性粒细胞减少症（瑞波西利-NSAI组发生率62.1%，NSAI组4.5%）、关节痛（36.5%和42.5%）以及肝脏相关事件（25.4%和10.6%）。这些事件也是最常见的3级或更高级别事件。最常见的3级或更高级别事件是中性粒细胞减少症（瑞波西利 NSAI组发生率43.8%，NSAI组0.8%）。

最常见的导致任何试验治疗停药的不良事件（任何级别）是肝脏相关事件（瑞波西利 NSAI组发生率8.9%，SAI组0.1%）和关节痛（1.3%和1.9%）。瑞波西利停药的情况大多发生在治疗早期，至瑞波西利停药的中位时间为4个月。两组中导致停药的NSAI相关事件发生率相似。554例患者（21.9%）的瑞波西利减量。

瑞波西利 NSAI组209例患者（8.3%）和NSAI组37例患者（1.5%）发生了3级或4级肝脏相关不良事件。瑞波西利 NSAI组8例患者（0.3%）和NSAI组1例患者（<0.1%）属于符合Hy's法则标准（与药物性肝损伤相关的黄疸，但无胆管阻塞）的病例。

瑞波西利 NSAI组5.2%的患者和NSAI组1.2%的患者出现QT间期延长（任何级别）。瑞波西利-NSAI组2505例患者中的3例（0.1%）和NSAI组2380例患者中的1例（<0.1%）出现新发的心率校正QT间期超过500 msec。瑞波西利-NSAI组2505例患者中的19例（0.8%）和NSAI组2380例患者中的2例（0.1%）出现心率校正QT间期相较于基线延长60 msec以上。

瑞波西利 NSAI组60例患者（2.4%）和NSAI组74例患者（3.0%）死亡（任何原因）（表S6）。没有任何死亡被判定为与试验治疗相关。瑞波西利 NSAI组19例患者和NSAI组13例患者在未出现疾病进展和复发的情况下死亡。瑞波西利 NSAI组17例患者（0.7%）和NSAI组9例患者（0.4%）在治疗期间或最后一剂试验治疗后30天内死亡，10人（0.4%）是在最后一剂瑞波西利治疗后30天内死亡（表S7）。

表S6. 总体死亡情况图片NSAI，非甾体芳香化酶抑制剂；RIB，瑞波西利。

表S7. 治疗中死亡图片NSAI，非甾体芳香化酶抑制剂。

a 治疗中死亡定义为治疗期间和研究结束后30天内报告的死亡。

b 停用瑞波西利后超过30天。

药代动力学

瑞波西利的稳态几何平均血浆谷浓度为第1周期第15天的289.5 ng/mL（表S8）。根据这一结果和之前的报道，在平均稳态谷浓度，CDK4/6抑制率估计约为80%，这提示在稳态条件下，瑞波西利治疗期间的靶点抑制率大于80%。

表S8. 药代动力学

图片BLQ，低于定量限；CV，变异系数；Geo-mean，几何平均数；

n，有可评估值的患者人数；NSAI，非甾体芳香化酶抑制剂；RIB，瑞波西利。

给药方案：400 mg/d，用药3周，停药1周。

对接受RIB NSAI治疗的部分患者采集血浆样本进行药代动力学评估。

BLQ值（<1 ng/mL）被设为零。

在计算几何平均值和几何CV% 时，零浓度被视为缺失。

CV% geo-mean = (sqrt (exp (variance for log transformed data)-1))*100。

讨论

我们最初报道CDK4/6抑制剂对HR阳性、HER2阴性乳腺癌细胞的生长抑制作用之后，有多项临床研究评估了这些疗法对晚期乳腺癌和早期乳腺癌的疗效和安全性。在NATALEE试验中，我们研究了CDK4/6抑制剂用于治疗HR阳性、HER2阴性乳腺癌，具体内容是在早期乳腺癌患者的广泛人群中评估在标准NSAI治疗基础上加用3年瑞波西利治疗作为辅助治疗的情况。

本试验结果表明，对于Ⅱ期或Ⅲ期HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者，作为辅助治疗，瑞波西利 NSAI治疗与单纯NSAI治疗相比有显著的无浸润性疾病生存率获益，前者的浸润性疾病、复发或死亡风险降低25.2%，3年无浸润性疾病生存率的绝对获益为3.3个百分点。总生存率数据目前尚不成熟。未发现瑞波西利或NSAI有新的安全性信号。与用于晚期乳腺癌患者的600 mg起始剂量相比，每日400 mg剂量瑞波西利的与剂量相关毒性反应发生率较低，并且未对联用的NSAI副作用产生不利影响。进行此项分析时，随访仍在继续，20%的患者已完成3年瑞波西利 NSAI治疗。因此，为全面评估3年CDK4/6抑制剂治疗对这一患者人群的更大临床效应，还在继续进行更长时间的随访分析。

NATALEE试验表明，瑞波西利治疗对复发风险较高的早期乳腺癌患者这一广泛人群有益。在高危患者占比较高的monarchE试验中，对于淋巴结阳性早期乳腺癌患者，阿贝西利也显示出显著的无浸润性疾病生存率获益。作为纳入标准的一部分，monarchE试验还要求1~3个淋巴结阳性的患者有其他高危特征。而NATALEE试验纳入的是淋巴结阴性或淋巴结阳性的Ⅱ期或Ⅲ期疾病患者。如果在NATALEE和monarchE试验之间比较单纯内分泌治疗组的Kaplan-Meier 3年内浸润性疾病发生率估计值，可明显看出两项试验的人群在风险特征方面的差异。在NATALEE试验中，随访28个月后，单纯NSAI组的3年无浸润性疾病生存率估计为87.1%，在monarchE试验中，随访27个月后，单纯内分泌治疗组的3年无浸润性疾病生存率估计为83.4%，这一结果与该试验纳入较高危人群相符。

这两项试验使用的内分泌疗法相同。在monarchE试验中，NSAI和他莫昔芬均可使用（约30%的患者接受他莫昔芬治疗），而在NATALEE试验中，只可使用NSAI。芳香化酶抑制剂对早期乳腺癌复发风险较高的患者有较好疗效。SOFT（卵巢功能抑制试验，Suppression of Ovarian Function Trial）、TEXT（他莫昔芬和依西美坦试验，Tamoxifen and Exemestane Trial）和BIG（国际乳腺组织，Breast International Group）1-98试验的结果均表明，芳香化酶抑制剂比他莫昔芬更有优势。在NATALEE试验中，所有绝经前女性除接受NSAI治疗外，还接受了卵巢功能抑制治疗，而monarchE试验则不同，该试验中只有48%的女性接受了卵巢功能抑制治疗。在monarchE试验中，接受他莫昔芬治疗的绝经前患者的静脉血栓栓塞事件发生率高于接受芳香化酶抑制剂治疗的患者。瑞波西利不适用于同时接受他莫昔芬治疗的患者。

在晚期乳腺癌患者中，瑞波西利治疗后发生的大多数不良事件（如中性粒细胞减少症和氨基转移酶升高）都是无症状的实验室检查结果，可以进行监测和控制。在对MONALEESA-2、MONALEESA-3和MONALEESA-7试验进行的汇总分析中，导致600 mg剂量水平瑞波西利停药的最常见不良事件是丙氨酸氨基转移酶水平升高（瑞波西利内分泌治疗患者中4.0% vs. 安慰剂内分泌治疗患者中0.4%）或天冬氨酸氨基转移酶水平升高（瑞波西利内分泌治疗患者中2.4% vs. 安慰剂内分泌治疗患者中0.6%）。NATALEE试验设计的一个主要特点是降低了瑞波西利剂量（每日400 mg），目的是改善3年期间的安全性和依从性，同时保持疗效。此外，本试验采用了3年瑞波西利治疗期，目的是延长细胞周期阻滞时间，以及可能促使更多肿瘤细胞进入不可逆衰老，从而防止复发。尽管在早期乳腺癌和晚期乳腺癌之间比较剂量水平需谨慎，但与600 mg剂量相比，400 mg剂量的已知剂量依赖性毒性反应（即中性粒细胞减少症和QT延长）发生率较低，这一结果在AMALEE试验中也观察到。

本试验有一些局限性。本文给出的是28个月随访结果。两组的无浸润性疾病生存率Kaplan-Meier曲线在曲线末端出现交叉，尤其是在大约40个月之后，原因是在该时间点，瑞波西利组的少数高危患者发生了三起事件。为了进一步确定瑞波西利在这一人群中的长期疗效，有必要进行进一步随访。虽然本试验纳入大量HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者，但黑人患者的比例偏低，而且试验中的患者年龄低于美国患者确诊时的中位年龄（表S4）。本试验观察到的无浸润性疾病生存率获益似乎并非由某一年龄亚组驱动。

此项预设的期中分析显示，对于Ⅱ期或Ⅲ期HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者，与单纯NSAI辅助治疗相比，瑞波西利 NSAI治疗可显著降低浸润性疾病、复发或死亡风险。3年时，瑞波西利 NSAI治疗的绝对获益为3.3个百分点。这些结果支持应用瑞波西利治疗HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌。

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