放射治疗诱发淋巴细胞减少的预防和治疗

小五

来源:觅健 2024-04-04 00:34:16

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关键词：放疗

放射治疗诱发淋巴细胞减少的预防和治疗

血液系统淋床医学 2023-11-27 00:00 云南听全文

放射治疗诱发淋巴细胞减少的预防和治疗

放疗是恶性肿瘤的重要治疗手段之一。放疗射线通过诱导DNA损伤杀死肿瘤细胞，促进肿瘤相关抗原释放等多种机制增强肿瘤免疫原性，但同时，射线可以导致循环淋巴细胞减少。既往研究评估了不同分级的放疗诱发淋巴细胞减少（radiation-induced lymphopenia，RIL），外照射患者的RIL总体发生率约40%~70%［1］。淋巴细胞是介导机体抗肿瘤细胞免疫反应的关键因素，目前已在多种实体瘤研究中得到证实，外周血淋巴细胞计数减少与不良预后相关，且淋巴细胞计数恢复慢也预示着不良预后，而淋巴细胞计数早期恢复可能不影响预后［2, 3］。因此，识别能够预测RIL风险的因素，采取预防和治疗措施，使患者在放疗过程中维持或恢复最佳水平的淋巴细胞计数，可能有利于癌症患者的生存结局。本文就RIL的预防和治疗进展进行综述。

一、识别发生严重RIL高风险的患者

研究显示，患者自身和肿瘤因素影响RIL的发生和严重程度。患者自身因素包括放疗前基线淋巴细胞水平、年龄和基因表型等。胰腺癌患者放疗前基线淋巴细胞水平越低，RIL风险越高，且恢复越差［3, 4］。高龄食管癌患者发生RIL的风险相对高［5］。≥56岁（HR=1.031）、XRCC1基因rs25487位点的AA基因型（HR=1.768）是非小细胞肺癌严重RIL的独立影响因素，提示患者的某些基因表型可能与RIL的发生相关［6］。影响RIL的肿瘤因素主要是肿瘤的大小和位置。非小细胞肺癌的GTV越大，放疗后淋巴细胞计数的最低值越小［7］。靶区体积也是胰腺癌同步放化疗后严重淋巴细胞减少和恢复的独立预测因素［3］。一项在肝癌中建立的计算淋巴细胞接受放疗剂量的模型显示，肿瘤位于肝顶部或底部，对比位于肝中央部，淋巴细胞接受的放疗剂量更少［8］。既往研究显示，行新辅助化疗+根治性同步放化疗的患者，在新辅助化疗期间并未发生淋巴细胞减少，而在同步放化疗期间淋巴细胞计数显著下降［5］。RIL的发生风险和严重程度与是否使用同步化疗或同步化疗药物类型关系不大［1］。因此，在与治疗相关的淋巴细胞减少中，放疗发挥着主导作用。这些结果提示要关注患者放疗前的基线淋巴细胞水平、年龄、肿瘤大小和位置等情况，识别发生严重RIL高风险的患者，选择性予以干预。

二、选择合适的放疗总剂量，降低RIL的发生风险

RIL与放疗的总剂量相关，总剂量越高，损伤的淋巴细胞越多。非小细胞肺癌同步放化疗患者中，与标准剂量组相比，高剂量组的淋巴细胞计数最低值更低［9］。Yovino等［10］发现胶质母细胞瘤放疗过程中，循环淋巴细胞接受的放疗剂量取决于分割次数、单次剂量和照射野大小，在60 Gy分30次的放疗模式下，1、10、20、30次放疗后，分别有5%、62%、92%、99%的循环淋巴细胞接受了至少0.5 Gy的剂量，验证了RIL与放疗的剂量累积效应相关。因此，在缺乏证据时，不宜随意提高放疗总剂量，以免增加RIL的发生风险。

三、减少放疗次数、缩短总放疗时间可能降低RIL的发生风险

减少放疗次数、缩短总放疗时间，可能会降低RIL的发生风险，如大分割放疗或立体定向体部放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）。MacLennan等［11］发现当放疗总剂量不变时，淋巴细胞计数与放疗分割次数成反比。多项研究证明增加单次放疗剂量、减少分割次数的大分割放疗有利于减少RIL的发生风险。Saito等［12］发现分割次数多是恶性肿瘤姑息性放疗患者发生≥3级RIL的独立影响因素。在局部晚期胰腺癌中，大分割放疗组发生严重RIL的比例低于常规分割放疗组，且淋巴细胞数目恢复更快［13］。非小细胞肺癌接受根治性放疗的患者，与放疗时间超过4周比，4周内完成大分割放疗的患者发生严重RIL的风险更低（62.1%∶32.1%，P=0.006）［14］。乳腺癌术后大分割放疗组RIL发生率低于常规分割组，且淋巴细胞计数恢复更快［15, 16］。

SBRT是单次高剂量、较少放疗次数（治疗时间较短）和较小照射野的放疗，研究显示SBRT较常规分割放疗降低了RIL的发生风险。胰腺癌根治性放疗时，SBRT比常规分割治疗后的3级RIL风险显著降低（14%∶46%，P=0.007）［17］。Sung等［18］使用肝癌患者的数据建立了一个数学模型来模拟不同分割方案对淋巴细胞的影响，证实了短程放疗比长程放疗损耗淋巴细胞的时间更短，且放疗后淋巴细胞恢复更快。因此，在适合的癌种中应用大分割放疗、选择合适的病例行SBRT，可以缩短治疗时间，提高效率，降低RIL的发生风险。

四、限制免疫系统的受照剂量可能改善RIL

RIL相关的免疫系统可以分为两类，一类是心脏、肺、大血管、外周小血管和淋巴管、淋巴结内循环的淋巴细胞。在每个放疗分次中，这类细胞在循环系统流经照射野，放疗靶区内的处方剂量辐射和靶区外的非计划性辐射都将对其造成急性损伤而耗竭。另一类主要包括骨髓、脾脏和胸腺，这些器官是造血、淋巴细胞发育和成熟的场所，在射线的作用下发生纤维化等改变形成慢性损伤。

研究发现，前列腺癌放疗做和不做盆腔照射的RIL发生率分别为61%和26%（P<0.001）［19］。在胶质母细胞瘤中，照射野较小患者的严重RIL发生率更低（15.5%∶33.8%，P=0.12），且较高的脑V25 Gy是严重RIL的独立影响因素［20］。恶性肿瘤姑息性放疗时，躯体V5 Gy和V10 Gy是≥3级RIL的预测因素［12］。非小细胞肺癌中肺V5 Gy是严重RIL的预测因素［21］。因此，选用合理的照射范围，减少低剂量弥散，可能会降低RIL的发生风险。

第二类免疫系统（骨髓、脾脏和胸腺）富含淋巴组织和造血组织，其辐射剂量越高，发生RIL的风险越大。前列腺癌接受全盆腔放疗时，骨髓V40 Gy增加，RIL的发生风险增高［22］。食管癌患者的椎体受照体积增大，RIL发生率增高［23］。胰腺癌同步放化疗时，脾平均剂量（>8.76∶≤8.76 Gy，P=0.002）是严重RIL的独立预测因素［24］。肝癌放疗时，脾平均剂量和V5 Gy可以预测RIL的最低值［25］。食管癌放化疗时，脾平均剂量增加1 Gy，淋巴细胞计数最低值减少2.9%［26］。因此，对骨髓和脾脏进行剂量限制，可能降低RIL的发生风险。

近期研究通过建立数学模型的方式评估了免疫系统的受照剂量，模型的主要参数均包含了相关免疫系统的受照剂量［27, 28］。免疫系统可能是影响RIL的关键危及器官，对其各个组成部分进行剂量限制可能预防严重RIL的发生。

五、质子放疗技术可能降低RIL的发生风险

将免疫系统作为RIL的关键危及器官进行剂量限制，需要选择最佳的放疗技术和制订合适的放疗计划。与光子相比，质子射线的辐射剂量在一定深度迅速达到峰值（Bragg峰）后陡然降低至零，且对周边正常组织散射少。因此，质子束治疗（proton beam therapy，PBT）时，靶区周边的正常组织和循环免疫细胞的剂量相对低，可能会减少RIL的发生风险。在非小细胞肺癌中，PBT较调强放疗显著降低严重RIL的发生风险［21］。PBT是食管癌4级RIL风险降低的独立预测因素［5］。对于髓母或胶质母细胞瘤，PBT期间的淋巴细胞计数显著高于光子放疗［29, 30］。NRG-BN001是一项正在进行的前瞻性Ⅱ期临床试验，纳入多形性胶质母细胞瘤患者随机行PBT或光子调强放疗，CD4淋巴细胞计数为次要研究终点（NCT02179086）。

六、可能预防和治疗RIL的药物和细胞因子

1.氨磷汀：研究表明氨磷汀具有保护淋巴细胞及避免辐射诱发细胞凋亡的作用［31］。一项研究比较了乳腺癌术后单纯常规分割放疗（2 Gy/次）和大分割放疗（3.5~4 Gy/次）联合氨磷汀治疗后的淋巴细胞亚群情况，在相同放疗次数时（大分割放疗组剂量约为常规放疗组2倍），使用氨磷汀的大分割放疗组中多种亚型的T细胞计数高于未使用氨磷汀的常规分割组［32］。另一项小样本头颈部恶性肿瘤放疗的研究显示，氨磷汀可以促进表达CD95抗原的T淋巴细胞亚群和自然杀伤（natural killer，NK）细胞的恢复［33］。因此，氨磷汀与放疗联用可能促进淋巴细胞的恢复，预防严重RIL的发生。

2.细胞因子

（1）白细胞介素-7（interleukin-7，IL-7）：IL-7是重要的T淋巴细胞生长因子，参与外周T淋巴细胞的生存、增殖、分化和代谢。多项临床研究证实，在严重免疫缺陷的人群中应用IL-7可以改善T淋巴细胞的数量和功能［34］。IL-7具有抗细胞凋亡作用，可以稳定和持久地增加恶性肿瘤患者的CD4+和CD8+T细胞计数［35］。在RIL的小鼠模型中，外源性给予IL-7促进了T细胞数量的恢复［36］。Kim等［37］在小鼠肠癌、肺癌模型中发现，IL-7可以上调CD8+T细胞的浸润，抑制髓系来源抑制细胞的发育，从而增强化疗和免疫治疗的抗肿瘤作用。因此，IL-7可能在RIL中有着良好的应用前景。目前一项临床研究（NCT02659800）正在进行，即高级别脑胶质瘤患者同步放化疗后，评估重组人IL-7对改善治疗相关的重度淋巴细胞减少的作用。

（2）白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）：IL-2是一种与CD4+和CD8+T淋巴细胞增殖分化相关的关键细胞因子，已被批准用于转移性黑色素瘤和肾癌的治疗。将其应用于CD4+T淋巴细胞严重减少的艾滋病病毒感染者，CD4+T淋巴细胞数量显著增加，但未观察到临床获益［38］。IL-2可以增加恶性肿瘤患者外周血CD4+CD25（hi）Foxp3+调节性T细胞的数量［39］。调节性T细胞是免疫抑制细胞，IL-2促进调节性T细胞的增殖，可能限制其在RIL的应用。

（3）白细胞介素-15（interleukin-5，IL-15）：IL-15在记忆性CD8+T淋巴细胞和NK细胞存活中起关键作用，并有助于维持CD8+效应T细胞持续与病原体发生反应。一项应用于恶性肿瘤的研究显示，重组人IL-15能显著增加NK细胞、Tγδ和CD8+T细胞数量［40］。目前IL-15增加淋巴细胞数量的作用正在晚期恶性实体肿瘤（NCT02452268）、多发性骨髓瘤（NCT02099539）和成人T细胞白血病（NCT02689453）等临床试验中进行评估，其对RIL的疗效需要更多的研究证实。

七、小结

放疗可导致淋巴细胞减少，RIL与恶性肿瘤患者的不良预后显著相关。预防严重RIL的发生，促使RIL早期恢复，可能是未来改善患者预后的一个重要方向。本文总结既往报道的RIL的相关因素，建议临床医生在放疗前评估患者和肿瘤的情况，识别发生严重RIL的高危患者，针对各相关因素采用降低RIL发生风险的措施。在不影响疗效的情况下，选择适当的照射技术和剂量分割方式，对照射体积进行限制，有助于降低严重RIL的发生风险。对于已经发生RIL的患者，目前没有明确的有效治疗手段。本文介绍了一些有应用前景的药物和细胞因子，探索一些有助于淋巴细胞恢复的药物可能是未来研究的方向。然而，目前RIL相关的研究依然有限，RIL的机制也需要更多的探讨，本文提到的预防和治疗方式均需要更大样本前瞻性临床研究来证实。总之，在临床中，医生应关注放疗对免疫系统的损伤并加以保护。

引用: 赵旭冉, 孙广毅, 王淑莲. 放射治疗诱发淋巴细胞减少的预防和治疗进展 [J] . 中华放射肿瘤学杂志, 2022, 31(12) : 1190-1194.

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