癌症免疫治疗中的细胞因子释放综合征及相关神经毒性

原创 刘蕾 肿瘤探索中的小库 2023-10-31 15:47 发表于北京

文献参考:

一、CRS的病理生理学

   CRS的病理生理学可分为五个主要阶段。

第一阶段，包括将CAR-T细胞输注到患者后转运到肿瘤部位，以及CAR介导的抗原表达靶细胞的识别。

在第二阶段，肿瘤部位的CAR T细胞增殖，激活的CAR T细胞

和肿瘤微环境的细胞成分原位产生细胞因子，“旁观者”内源性免疫细胞的激活，直接和间接杀死肿瘤细胞，以及CRS的发生。

第三阶段，外周血中细胞因子水平的增加和CAR-T细胞群的增加，这与全身炎症反应有关。这将导致多个组织和器官的内皮损伤和血管渗漏，及其相关影响，包括缺氧、低血压和/或器官损伤。

在第4阶段，CAR-T细胞、内源性T细胞和外周激活的单核细胞进入脑脊液（脑脊液）和中枢神经系统（CNS），包括血脑屏障（BBB）的破坏，与ICANS的发生相一致。

在第5阶段，肿瘤根除后激活诱导的T细胞死亡导致血清细胞因子水平降低，全身炎症反应减少，CRS和/或ICANS症状结束，并可能导致长期记忆CAR-T细胞的持续存在。

     以上显示了CRS和ICAnS开始和持续时间的相对时间尺度。同时还显示了嵌合抗原受体（CAR）的动力学外周血T细胞增殖及细胞因子水平。患者在注射CD19导向的CAR-T细胞（CD19CAR-T细胞；第0天）前，给予条件性化疗，如环磷酰胺和氟达拉滨，细胞因子释放综合征（CRS）的发病和发病高峰通常先于免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS），CRS一般发生在CAR-T细胞输注后的第一周，ICANS发生在输注后的第二周。

     在激活诱导的效应CAR T细胞死亡后，一些CART细胞可能作为长期记忆T细胞存在。稳态细胞因子水平，如IL-2、IL-7和IL-15，可能在调理治疗后由于淋巴细胞消耗和细胞因子汇的消除而增加，在CART细胞输注后观察到细胞因子水平进一步增加。这些细胞因子促进CART细胞的存活和增殖。

       IL-1β及其天然拮抗剂IL-1受体激动剂(IL-1Ra)以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的水平往往比其他促炎细胞因子更早达到峰值，这表明这些细胞因子可能与IL-6一起在启动炎症级联反应中起作用。

二、CRS病理生理机制

      细胞因子释放综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症与巨噬细胞活化综合征的相似性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）和巨噬细胞激活综合征（MAS）是病理性高炎症和不受控制的巨噬细胞激活的临床综合征，通常与病毒感染、风湿性疾病或T细胞和自然杀伤细胞功能的遗传性缺陷等触发因素有关，细胞因子释放综合征（CRS）和MAS之间的联系自首次发现CRS以来就已经很清楚。MAS或嵌合抗原受体（CAR）T细胞介导的CRS患者均具有与高炎症相一致的生化谱，包括高铁蛋白血症、长期细胞减少、发热、凝血功能障碍和肝功能异常。与经典的系统性CRS比较，除了常见的发热，HLH/MAS存在相对特征性的临床表现：肝脾肿大，骨髓涂片可见噬血细胞、噬血现象，外周血三系或两系减少，甘油三酯及血清铁蛋白异常增高，多种细胞因子异常增高，sCD25升高等。HLH/MAS可以导致患者长期处于白细胞减少，严重者可因粒细胞缺乏并发感染，存在致死风险。

三、ICANS的病理生理学

      尽管ICANS的临床特征很容易识别，但其病理生理学仍然知之甚少。最近的动物模型表明，除了各种促炎细胞因子的作用外，内皮细胞的激活和血脑屏障的破坏会导致直接的神经元细胞损伤。然而，这具有弥散性血管内凝血和内皮细胞破坏的特征，这通常见于脓毒症和与血管通透性增加相关的危重疾病。事实上，有证据表明严重的ICANS患者存在血管渗漏。血管生成素（ANG）-TIE2轴的变化，在健康过程中调节内皮细胞的激活，已在一项对133例接受CD19CAR-T细胞治疗的患者进行的单中心研究中被描述.ANG1由血小板和血管周围细胞组成产生，当与内皮受体TIE2结合时，可以稳定内皮。内皮细胞被炎症细胞因子激活后，内皮细胞Weibel

​-Palade小体释放ANG2，取代ANG1，进一步增加内皮细胞的活化和微血管通透性。符合这一机制，显著增加比率的血清ANG2ANG1观察患者严重ICANS与不严重的神经毒性相比，连同高浓度的血管性血友病因子（vWF）和CXC趋化因子配体8（CXCL8），所有这些都是由血小板和血管周围细胞.此外，在淋巴细胞衰竭和CAR-T细胞给药前，血清ANG2与ANG1比值升高的患者发生ICANS的风险更高。进一步的数据表明，高分子量vWF多聚体在严重ICANS患者中被隔离，从而导致凝血功能障碍。然而，控制基线和ANG2和ANG1扰动水平的因素尚不明确。除了血脑屏障的破坏和血管通透性的增加外，在CD19CAR-T细胞治疗后发生ICANS的成人胶质细胞损伤。在43例患者的队列中，发现急性神经毒性患者中脑脊液中的GFAP和S100b水平显著升高。GFAP是一种非常有效的星形胶质细胞损伤的标志物

​，无论其原因如何，而脑脊液中的S100b是星形胶质细胞激活的标志。在同一研究中，脑脊液中IL-6、IL10、IFNγ和颗粒酶B水平的升高也被发现与神经毒性相关。

四、当前和潜在的治疗干预措施的示意图

    IL-6受体(IL-6R)的阻断使用单克隆抗体Tocilizumab在细胞因子释放综合征(CRS)患者中显示出临床益处。

体内和体外模型已经提出了新的CRS治疗干预措施，直接针对促炎细胞因子-如IL-1 (IL-1受体拮抗剂Anakinra)，肿瘤坏死因子(TNF,阿达利单抗或依那西普)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF,Lenzilumab)或其他促炎介质，如儿茶酚胺(例如，抑制儿茶酚胺合成的Metirosine)。

此外，激酶抑制剂如达沙替尼可以抑制嵌合抗原受体(CAR) T细胞的功能，随后减少效应细胞因子的分泌。其他广谱小分子抑制剂，如Ruxolitinib和Ibrutinib，可以广泛抑制多种细胞类型的细胞因子信号传导和细胞因子产生，已被提议用于应对CRS。

五、结论及未来的发展方向

目前，CAR-T细胞疗法的广泛采用受到限制，部分原因是在管理CRS和3常见毒性经验的中心进行治疗，以及这造成的经济和健康负担。对CRS和ICANS的分子和细胞病理生理学的更深入的了解，将有助于开发有效的靶向治疗方法，降低毒性而不影响抗肿瘤活性。新的CAR结构已经被设计出来，以尽量减少诱发CRS和ICANS的风险，同时优化肿瘤抗原的识别和有效的T细胞信号传递。目前的另一个限制是需要对CAR-T细胞的生物学和作用机制有更深入的了解。这包括CAR的生物物理特性及其共刺激域对基因表达谱的影响，这可能会改变T细胞亚群、功能、记忆潜能和衰竭。为了提高CAR-T细胞治疗的临床疗效，迫切需要产生具有最佳的体内适合度、持久性、持久性和有效性的T细胞。除了肿瘤学之外，在自身免疫和实体器官移植领域，人们对使用基于car的技术生成抗原特异性调节性T细胞有着极大的兴趣，这些细胞具有提供靶向免疫抑制的潜力.这些调节性CAR-T细胞的体内生物学和功能将与目前观察到的效应CAR-T细胞的特性不同，而且也可能发生一些新的毒性。工程T细胞治疗在肿瘤学和非恶性适应症中的安全和广泛应用将取决于实现对这些并发症的有效和可靠的预防。