004、ALK基因突变也分三六九等

        如今，在非小细胞肺癌中鉴别出了90多个ALK基因的融合伴侣。不过，尽管这些都叫做ALK融合突变，但是它们还是存在一定的差别。

        大多数的ALK融合突变是在EML4和ALK之间发生的，占所有ALK融合突变的85%。但EML4和ALK之间的融合也有很多的断裂和融合形式，目前EML4-ALK突变的8个亚型分别被标记为不同的数字：V1、V2、V3a/b、V4’、V5a/b、V5’、V7、V8。

        尽管同样是ALK基因融合突变，但是不同的伴侣基因，以及在不同的位置断裂所形成的突变体，靶向药的疗效存在较大的差异。

如上图所示，同样使用克唑替尼， EML4-ALK的V3a/3b突变体的IC50数值就很高，这说明需要高剂量的克唑替尼才能达到较好的治疗效果，而在V1突变体就低很多。

因此，如果患者是EML4-ALK的v3a/3b变体，就不要选择第一代靶向药物克唑替尼，而是应该选择第二代或第三代ALK 靶向药物。

图4. 临床试验证实不同的ALK突变体使用药物的疗效存在差异

        如上图所示，即便是同一种靶向药物，在V1和V3突变体里的疗效数据也存在差异，其中V3突变体的治疗应答率和无进展生存期都低于V1变体。EML4-ALK的V3a/b突变体在使用新一代靶向药时，更容易出现G1202R的突变位点。

        ALK基因融合突变的肺癌患者使用靶向药物后，同样会面临耐药问题。这些不同的耐药位点对靶向药物的选择值得关注，不同的ALK基因耐药位点，有可能使用一种药物有效，另一种药物无效。

        现在我们知道EML4-ALK有8个突变亚型，情况可能就更加复杂了。除了考虑ALK基因的耐药突变位点，还需要考虑EML4-ALK的变体形式，V1和V3变体可能使用靶向药的疗效差别就会很大。

即便是同样的耐药突变位点，如G1202R，或G1202del、L1198F等，在V1和V3这两种最为常见的EML4-ALK融合基因里，不同的靶向药物疗效是存在差异的，这主要是通过IC50数值来判断。

如上图5所示，对于ALK基因的G1202del这个突变位点，即便是三代靶向药物劳拉替尼，对V1突变体的抑制活性反而不如二代靶向药物布格替尼。如此看来，患者在选择后续靶向药物时，应该参考耐药基因位点，同时还需要考虑EML4-ALK的变体形式。

        很多时候，随着我们对某一领域的深入了解，就会发现面临的问题也越来越多。分子诊断技术的进步，让我们了解到ALK基因突变的多种亚型，面对不同的亚型，众多的靶向药物，患者的用药选择要更加谨慎。而这个用药的标准完全依赖于基因检测，所以在基因检测机构和产品的选择上，患者和家属需要有专业的指导。

        在ALK基因突变阳性的肺癌患者中，如果使用免疫组化或FISH来检测突变，推荐选择正规的大公司进行检测。如果通过二代基因测序技术检测出突变位点和ALK基因的融合突变体，后续出现靶向药物耐药时，建议重新进行基因检测，明确具体的耐药位点并结合EML4-ALK的突变亚型，再选择合适的靶向药物。