Nat Rev｜哈佛教授综述：细菌在癌症的发生、促进和发展中的作用

原创 珍奇 图灵基因 2023-07-29 14:42 发表于江苏

撰文：珍奇

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亮点：

1、本文探讨了不同身体部位促癌微生物的驱动机制，重点讨论了微生物诱导的突变（癌症启动）和慢性炎症（癌症促进）与肿瘤微环境（TME）及癌症转移（癌症进展）之间的关系。

2、作者特别关注了能够直接与哺乳动物宿主细胞相互作用的微生物实体，以及微生物群在个性化癌症预防、诊断和治疗方面的潜力和局限。

2023年7月3日，哈佛大学Wendy S. Garrett团队于综述期刊《Nature Reviews Cancer》上发表了名为“Bacteria in cancer initiation, promotion and progression”的综述文章。作者回顾了微生物群在癌症的发生、促进和发展中的作用机制；探讨了细菌在胃肠道恶性肿瘤以及肺癌、乳腺癌和前列腺癌中的作用；最后讨论了在个性化的癌症预防、诊断和治疗中针对或利用细菌的前景与局限。

在过去的20年里，微生物组学领域有了巨大的发展，微生物已经成为一个连接免疫反应和癌症的关键因素。最近的研究结果强调，即使在健康人之间肠道微生物组的组成也有很大差异。这些影响是由于疾病、药物和饮食模式所引起的。因此，在分析肠道和肿瘤内微生物组的情况时，有必要考虑患者群组之间的差异，以确定与癌症的发生、促进、发展和对治疗的反应有关的具体机制。

1、内脏器官微生物

在人体所有的微生物位中，胃肠道容纳的微生物数量最多，其中结肠的微生物密度最大。菌群失调可以改变肠道的平衡状态，并与肠道局部或全身疾病相关。在过去的二十年里，临床前模型已经揭示了富集在人类肿瘤组织中的几种微生物，它们通过对上皮细胞肿瘤性转化（neoplastic transformation）的直接影响来增强肿瘤发生的机制。

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种胃肠道恶性肿瘤，5年生存率低，通常在晚期才被诊断。在流行病学研究中，口腔菌群失调、牙龈卟啉菌丰度增加、米氏链球菌丰度减少与PDAC的风险增加相关。与总生存期较短的个体（STS）相比，PDAC的长期生存者（LTS）显示出瘤内微生物多样性增加；与STS患者相比，PDAC LTS组还表现出免疫激活增强，研究人员注意到他们中CD4+FOXP3+Treg细胞和MDSCs的水平增加，与促肿瘤环境相一致。

最近研究发现微生物群也在肺部驱动癌症发生和发展。作为一个每次呼吸都要与外部环境接触的屏障部位，肺部很容易受到感染性接触、环境过敏原、污染物和香烟烟雾引发的局部炎症的影响。一半以上的非小细胞肺癌（NSCLC）患者近期有细菌性肺炎或其他肺部感染史。流行病学研究也揭示了肺炎衣原体感染、诱发慢性炎症和肺部肿瘤发生之间的密切联系。在NSCLC组织中，特定类群的存在与致癌转录组方案相关，如ERK和PI3K信号通路的激活。肿瘤发生和发展过程中持续的菌群失调可以改变免疫系统，影响病人的结果。就NSCLC而言，慢性炎症是公认的癌症发展的重要风险因素，因此需要进一步的机制研究，以破译微生物群对其启动和发展的贡献。

2、特定性别器官

乳腺癌是一种高度异质性的疾病。肠道微生物群可以通过 "雌激素组"（其产物能够代谢雌激素的细菌基因）调节循环中的游离雌激素水平并促进其重吸收。内源性雌激素的积累可进一步导致患乳腺癌的风险增加。以微生物为重点的元基因组学和代谢组学发现了肠道微生物衍生的代谢物（如SCFAs和LCA）在乳腺癌中的作用，支持肠道微生物群在癌症进展中的系统效应。  

前列腺癌是全球男性第二大常见癌症，年龄、种族和家族史是主要的风险因素。近期Matsushita等人发现，用微生物衍生的SCFAs处理可上调前列腺癌细胞中胰岛素样生长因子1（IGF1）及其受体（IGF1R）的表达，进一步激活MAPK和PI3K信号通路。IGF1是一种生长因子，可促进许多类型的癌细胞，包括前列腺癌细胞的生长和生存。这些数据表明，某些特定的细菌是前列腺癌进展和治疗反应的重要影响因素，突出了肠道微生物群的系统效应。

3、癌症的预防

近年来，由于微生物实体和微生物衍生小分子检测方法的进步，癌症研究中的微生物组研究取得了重大进展。此外，通过有针对性地清除诱导癌症的微生物及其相关的小分子，或通过富集提高抗肿瘤免疫力的微生物来调节微生物组，在癌症预防和治疗方面具有巨大的潜力。饮食塑造了微生物组，饮食变化可以诱发微生物组及其代谢产物的暂时性微生物转变。某些饮食模式与结直肠癌（CRC）的风险增加有关，如高红肉或酒精消费。在Mehta等人的一项大型前瞻性研究中，研究人员研究了饮食，特别是饮食纤维摄入量与CRC发病率之间的潜在联系，发现高纤维饮食降低了核酸菌阳性CRC的发病风险。鉴于此，有必要对饮食与微生物组的相互作用如何影响癌症易感性进行机理探索。

4、治疗机遇与展望

微生物群在肿瘤发生中的作用在过去20年里获得了相当大的关注。目前已有多项研究与相关细菌癌症治疗有关，其中包括了基于噬菌体的选择性细菌靶向治疗策略、基于肿瘤靶向细菌的递送载体以及细胞外膜载体（EV），它们为癌症治疗提供了许多机会。然而在此类研究中，人类的饮食和环境仍然是未被充分探索的变量。该领域要想取得进展，还有很多东西有待发现。随着微生物实体检测方法的改进以及微生物衍生的小分子对人类生物学的影响，微生物组科学在癌症预防、检测、诊断和治疗方面具有巨大潜力。

Wendy Garrett，哈佛大学公共卫生学院免疫学和传染病系以及分子代谢系教授，哈佛大学医学院医学系教授。目前她的研究团队研究胃肠道免疫系统和肠道微生物群在健康、炎症性肠病（IBD）和CRC中的相互作用，其中重点研究肠道微生物群如何影响先天性和适应性人群，以及这些细胞对免疫平衡和疾病的影响。