重新审视早期乳腺癌病理完全缓解

新见：月月谈 SIBCS 2023-04-04 14:42 发表于上海

过去

　　2012年，美国食品药品监督管理局批准了病理完全缓解可以替代生存结局作为乳腺癌术前（新辅助）化疗临床研究终点，从而使一些新药能够快速获准上市用于患者的临床治疗[1]。这样做的目的是使乳腺癌新辅助治疗临床研究能够尽快实施，与对应的术后（辅助）治疗研究相比，能够更早达到研究终点，从而在临床治疗中使相应患者能够更早获益[2]。但是，在一些对比两项不同新辅助治疗方案的前瞻随机对照临床研究中[2]，短期的研究终点病理完全缓解结果是否能够预测长期生存获益结果仍然存在着一些不确定性。

研究整体水平病理完全缓解与无事件生存及总生存的相关性分析

　　Davey等[3]荟萃分析结果认为病理完全缓解可以作为结局改善的重要替代标志，与无事件生存、无复发生存以及总生存都有着较强的相关性，可以作为合适的临床研究终点。

荟萃分析：新辅助化疗后，获得病理完全缓解患者与未获病理完全缓解患者相比，总死亡风险低37%（风险比：0.63，95%置信区间: 0.56～0.70）

　　但是，另外一些证据表明在患者个体水平，病理完全缓解能够明确代表着良好的结局，但是在研究的整体水平，病理完全缓解率的提高并不一定能带来无事件生存和总生存的改善[4]。这就意味着病理完全缓解可能并不是完美的长期生存改善替代终点，因为有效的替代终点应该在这两个方面都有很强的预测效果。

　　不同分子分型的乳腺癌在新辅助治疗中所获得病理完全缓解率也有所不同，侵袭性更强的亚型通常获得更高的病理完全缓解率，例如HER2阳性及三阴性亚型[5]。在患者个体水平上，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后的病理完全缓解结果与无事件生存以及总生存的提高都有着较强的关联性[2,5]（图3），而在整体水平上是否依然存在这种关联性令人怀疑。

根据乳腺癌分子分型分析4193例患者病理完全缓解对无病生存的预测效果。A：管腔A型；B：管腔B型HER2阴性；C：管腔B型HER2阳性；D：HER2阳性；E：三阴性；F：不同分子分型的汇总分析

　　近些年，一些以病理完全缓解、无病生存或总生存为主要研究终点的HER2阳性乳腺癌新辅助治疗临床研究，极大地改变了我们抗HER2治疗的临床策略。

　　NOAH研究首次确定曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的地位，该研究主要终点为无事件生存，次要终点包括病理完全缓解和总生存等，最终结果表明曲妥珠单抗显著改善无事件生存及总生存，5年绝对获益增加10%以上，同时病理完全缓解绝对获益也提高了20%左右（图4），该结果使我们坚定地认为曲妥珠单抗在抗HER2新辅助治疗中不可或缺[6]。

NOAH研究中曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗显著改善了患者的无事件生存及总生存

　　NeoSphere研究[7]比较HER2阳性乳腺癌术前曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗与曲妥珠单抗相比能否提升病理完全缓解率，主要研究终点为病理完全缓解率，次要研究终点包括无病生存、客观缓解率等，虽然最终结果证实曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗双靶向药物治疗与曲妥珠单抗单靶向药物治疗相比，可显著提高病理完全缓解率，但是生存改善作用似乎不显著。

NeoSphere研究不同治疗方案5年的无进展生存和无病生存。A组：曲妥珠单抗＋多西他赛；B组：曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛；C组：帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗；D组：帕妥珠单抗＋多西他赛

　　如果没有APHINITY研究[8]无浸润病变生存改善结果的加持（图6），可能曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗双靶向药物在新辅助治疗中的地位也会受到质疑。

　　以病理完全缓解为主要研究终点的说服力是否就差于以无病生存或无事件生存或总生存等生存指标为主要研究终点的呢？病理完全缓解是否能够继续作为未来HER2阳性乳腺癌新辅助治疗临床研究有效的研究终点，从而加快新药的审批呢？这都是我们需要尽快去明确的问题，否则将为临床治疗方案的选择带来极大的困惑。

现在

　　2023年3月28日，美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》在线发表CTNeoBC协作组研究报告[9]可以为我们提供一些依据。该研究对11项随机对照试验入组的3980例患者个体数据进行汇总分析，中位随访时间62个月。主要研究终点：从个体水平和整体水平分析病理完全缓解与长期结局指标无事件生存及总生存的相关性，病理完全缓解的定义为术前新辅助治疗后（yp）肿瘤阴性（T0）或原位癌（Tis）且淋巴结阴性（N0）。次要研究终点：分别分析各亚组的相关性，包括不同临床研究、不同患者特征以及不同病理完全缓解定义（ypT0且ypN0）。在个体水平通过比值比量化病理完全缓解与无事件生存以及总生存的相关性，比值比>1.00代表病理完全缓解取得良好结局。在试验整体水平通过未校正决定系数（R2）量化病理完全缓解与无事件生存及总生存的相关性，未校正R2>0.75被认为有正相关性。

　　研究结果表明：

　　一、病理完全缓解患者与未获病理完全缓解患者相比，无事件生存和总生存的风险比分别为0.42（P<0.001）和0.34（P<0.001），都有利于病理完全缓解患者。Copula模型中的比值比再次证实在个体水平病理完全缓解与无事件生存和总生存有着较强的正相关性（比值比：2.64、3.15，95%置信区间：2.20～3.07、2.38-3.91）。但是在整体水平，相关性依然较弱，无事件生存、总生存的R2分别为0.23、0.02（95%置信区间：0-0.66、0～0.17）。

在临床研究的整体水平上，分析病理完全缓解的比值比及其无事件生存（A）和总生存（B）的风险比。每个空泡都代表着一项临床研究，空泡的体积越大说明样本量越大，直线代表回归方程。

　　二、在亚组分析中，将不同抗HER2治疗方案或是不同的化疗方案进行分别分析，最终还是得到相似结果。无论采用单靶向药物还是双靶向药物的抗HER2治疗策略，也无论采用何种化疗方案，在个体水平，病理完全缓解患者与未获病理完全缓解患者相比，无事件生存和总生存都得到了显著改善（P<0.001），而在整体水平这种关联性依然非常微弱。

　　三、使用不同的病理完全缓解定义（ypT0且ypN0）进行再次分析，在个体水平，无事件生存、总生存的比值比分别为2.76、3.04（95%置信区间：2.20～3.33、2.12～3.96），与病理完全缓解的关联性同样很强；而在整体水平，无事件生存、总生存的R2分别为0.21、0.06（95%置信区间：0～0.66、0～0.35），表现依旧低迷。

　　四、HER2阳性激素受体阴性亚组的病理完全缓解率较高，在该亚组个体水平病理，完全缓解与无事件生存及总生存同样显著正相关性，而在整体水平相关性还是无统计学意义。

　　因此，该研究结果表明，在个体水平，HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗后获得病理完全缓解预示着患者生存结局较好，而在临床研究整体水平，病理完全缓解依然不能作为无事件生存或总生存的有效替代指标。该研究的优势在于分析了患者的个体数据，并将焦点聚集于HER2阳性乳腺癌患者，最终初步明确病理完全缓解作为无事件生存及总生存替代指标的价值。

未来

　　在HER2阳性乳腺癌患者人群中，新辅助治疗取得的病理完全缓解结果在个体水平上与无事件生存以及总生存的提高显著相关，但是在临床研究整体水平上却差之千里、毫无关联，这样的结果排除了病理完全缓解可以作为无事件生存或总生存替代终点的有效性。从医学和药物学发展前景来看，即使病理完全缓解在肿瘤的新辅助治疗中依然具有非常重要的预后价值，也不能再将其作为今后临床研究长期生存获益（无事件生存或总生存）的有效替代标准。但是病理完全缓解仍然可以作为指导患者个体化治疗的临床依据，在一些临床研究中可以通过后续强化治疗增加未获病理完全缓解患者的生存获益，例如KATHERINE研究，对于新辅助化疗之后未获病理完全缓解患者，在术后辅助化疗阶段，恩美曲妥珠单抗强化治疗与曲妥珠强化治疗相比，3年无浸润病变生存绝对获益提高11.3%[10]。

　　当然该研究也存在一些不足之处，最大的不足之处在于不同临床研究之间的异质性，既包括术前新辅助化疗方案的不同，也包括术后辅助化疗方案的不同。其次，在患者新辅助治疗结束、手术完成之后的有效治疗可能干扰整体水平的关联性[11]。但是该研究并不能排除这种可能性，因为术后治疗并非根据病理完全缓解结果随机分配。KATHERINE研究结果恰恰就提供了这种可能性[10]。第三，当然从统计学角度来看，使用未校正的简单回归模型也可能低估整体水平病理完全缓解与无事件生存和总生存的关联性。最后浸润癌和非浸润癌的复发可能对分析结果产生不同影响，而该研究获得的数据无法排除非浸润癌复发患者。在今后进行的同类型研究中，应尽可能地去克服这些不足之处，从而使研究结论更加坚实可靠。

　　除了病理完全缓解以外，新辅助化疗后的一些其他病理学评估指标也有可能在未来成为更有效的长期生存获益替代标准，例如残癌负荷（RCB）评分系统或新辅助生物学评分（Neo-Bioscore）系统。2020年，圣安东尼奥乳腺癌大会发表的I-SPY2协作组研究发现，对于获得病理完全缓解的患者，新辅助生物学评分系统并无预后价值，但是对于未获病理完全缓解的患者，新辅助生物学评分系统和残癌负荷评分系统都能够增加额外的预后信息[12]。I-SPY2研究还发现，无论哪种分子分型的患者，随着残癌负荷评分的增加，无事件生存率也会随之降低[13]。未来可能有更先进的检测方法，在获得病理完全缓解的患者中，精准识别出真正具有良好预后的患者。