肿瘤内部的代谢之争，代谢干预有望提高免疫治疗的有效性？

肿瘤医学 2023-02-11 20:47 发表于云南

越来越多的证据表明，癌症代谢不仅在维持肿瘤发生和存活的癌症信号传导中起着至关重要的作用，而且通过代谢物的释放和影响免疫分子（如乳酸、PGE2、精氨酸等）的表达，在调节抗肿瘤免疫反应方面具有更广泛的意义。实际上，肿瘤和免疫细胞之间的这种能量相互作用导致了肿瘤生态系统中的代谢竞争，限制了营养的可利用性并导致微环境酸中毒，从而阻碍了免疫细胞的功能。更有趣的是，代谢重编程在各类免疫细胞维持自身和身体稳态的过程中也是不可或缺的。目前，越来越多的研究指出，免疫细胞在增殖、分化和执行效应功能的过程中会发生代谢重编程，这对免疫反应至关重要。

新陈代谢涉及将营养物质转化为称为代谢物的小分子的生化反应网络。众所周知，在有氧条件下，正常细胞首先通过细胞质中的糖酵解获得能量，然后是线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）。当氧气稀缺时，细胞依赖于糖酵解，而不是耗氧的线粒体代谢来提供能量。然而，肿瘤的代谢模式与正常细胞不同。正如“Warburg效应”，癌细胞即使在有氧气存在的情况下也喜欢在细胞质中进行糖酵解，或许是由于肿瘤细胞的无限增殖需要更快的能量供应，而糖酵解的ATP产生速率比氧化磷酸化的速率要快得多，尽管糖酵解每个葡萄糖分子的ATP产量要低得多；更重要的是，癌细胞能够通过竞争和消耗必需营养或以其他方式降低肿瘤浸润免疫细胞的代谢适应性来抑制抗肿瘤免疫反应（这是个‘啥人’呐！）。事实上，免疫细胞能够感知微环境中的各种信号，并相应地开启特定的免疫功能。越来越多的证据表明，免疫反应与组织代谢的显着改变有关，包括营养物质的消耗、耗氧量的增加以及活性氮和氧中间体的产生。同样，肿瘤微环境中的许多代谢物反过来也影响免疫细胞分化和效应功能。但最近的研究表明，免疫细胞与微环境中的癌细胞和其他增殖细胞竞争营养物质。这提示代谢干预有望提高免疫治疗的有效性。

肿瘤细胞的代谢

能量代谢重编程，通过调整能量代谢来促进细胞的快速生长和增殖，一直被认为是癌症的一个新兴标志。由于肿瘤属于异质性疾病，它在细胞和结构上的异质性导致它具有异质性的代谢模式。事实上，肿瘤细胞主要利用糖酵解途径为自身生长快速提供ATP，同时也通过磷酸戊糖途径（PPP）和丝氨酸代谢途径为细胞复制提供生物大分。有趣的是，肿瘤细胞会根据外部营养物质的浓度和不同的应激条件，选择不同的代谢方法产生ATP和生物大分子供自身使用。其代谢模式是复杂多变的，它会根据不同的环境选择自身生存的最佳代谢模式。