中国年轻乳腺癌患者的思考

        相比于西方国家62～64岁的乳腺癌中位发病年龄，我国乳腺癌中位发病年龄提前了10多年。中国乳腺癌的中位发病年龄仅为45-49岁。在欧美国家的临床诊疗中，小于35岁的患者仅占2%，而我国，8%-10%的乳腺癌患者诊断年龄小于35岁，加上庞大的人口基数，每年这个年龄段的新增患者可达3-4万，小于40岁的患者则接近5万多。年轻患者往往预期生存时间更长，并不能完全参考年长乳腺癌的治疗方式；并且这类患者在患病后社会角色的转变反差会更大，心理社会问题复杂；另外，在目前国内晚婚晚育以及多胎开放的环境下，绝大多数更有生育力保护的需求，而这些问题在以欧美为主导的国际指南中并非关键，临床研究较少，因此更值得我们去思考和研究。我也在想，我作为40岁发病的这个年龄段，离中国中位发病底线45岁还不到，那我的治疗周期是不是要拉得更长，长期吃药的耐药程度、副作用又该如何评判呢？

        一、年轻患者应该去查乳腺癌易感基因BRCA基因是否突变。我在住院第二天的大抽血时就查了这个项目，虽然我的家族史并没有乳腺癌，我的外公是肺癌，因为工作环境他在化工厂铜水车间里工作。但我发病年龄偏低，也许我家族史基因没突变，而是我自身基因突变了呢，会遗传给我的儿子和女儿，他们将来有乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的风险，所以我必须先查基因。若BRCA基因突变且有家族史的年轻患者，是否保乳需要慎重考虑，当选择保乳手术时要充分认识到以后再次手术的可能性。同时要考虑是否需要预防性切除卵巢，最佳时机是什么？在欧美国家携带BRCA1和BRCA2突变的患者患卵巢癌的概率为39%-63%和17%-27%，而中国则仅为17%和5%-6%。中国乳腺癌患者发生卵巢癌的风险明显低，所以是否要切除卵巢要评估。对于基因突变患者，除了局部治疗外，系统治疗也存在不少争议。如铂类以及聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂的应用时机和合适人群。目前许多临床医生面对无论是Luminal型还是三阴性携带BRCA1/2突变的高复发风险乳腺癌患者时，可能倾向于应用奥拉帕尼等PARP抑制剂进行强化治疗。

       二、年轻乳腺癌患者的化疗。我们都认为年轻是高危因素，临床时医生就倾向于更强的辅助化疗。确实在统计中，年轻乳腺癌往往复发和死亡风险更高，生存预后较差。这可能与其更具有侵袭性的生物学行为有关，比如KI67表达更高，组织学分级3级的比例更高以及激素受体阴性比率更高等。但是当通过分子亚型分析年龄对于乳腺癌死亡率的影响时，只有Luminal型分子分型提示年轻乳腺癌患者预后较差，其它分子亚型不同年龄段的预后指标及总生存期差异并无统计学意义。目前国际上具有参考意义的大型临床研究中，大多Luminal型患者未使用卵巢功能抑制剂治疗，而这已经被证实可以明显改善Luminal型年轻女性的预后。因为年轻乳腺癌化疗的选择上，较难判断是中危或中低危的年轻乳腺癌患者是否需要再内分泌治疗中加入辅助化疗。虽然现在用基因检测这一工具用于决定 Luminal型是否需要辅助化疗，但无论是21基因复发评分还是70基因复发评分，其纳入小于40岁的年轻患者比例相当低，而且其年龄亚组分析提示小于50岁绝经前的21基因中危或者70基因低危的患者可以从辅助化疗中获益，但也有证据提示这个获益可能与化疗诱导闭经有关。目前尚未有充足的临床证据明确提示此与绝经状态相关的化疗获益来源于化疗本身还是继发性的内分泌改变。

       是否要化疗这个问题我纠结了几天。我是40岁，两阳一阴KI67低于10无淋巴转移，21基因21分，处于中危值。主治医生在和我商量时说了，化疗的受益不大，如果我倾向于强治疗，那就TC化疗4次；如果我怕化疗，那就不化疗，打肚皮针和吃药。首先我觉得癌细胞肯定不止存在在乳腺一处，它早就随着血液和淋巴扩散到身体其它部位，只是数量太少医学影像学无法查出来。化疗确实可以杀死一部分，但不可能全部杀死，曾看过说有的癌细胞会选择化疗时休眠，药水无法进入癌细胞将其杀死，等化疗药水代谢完，它若干年后会在苏醒。虽然只是个比喻，但我想癌细胞是一直存在于身体里的，我化疗的受益不大，那就是杀死八百自损一千，我要消耗掉更多的白细胞，对我的免疫力是个重创，或许几年都无法恢复。那在化疗药水代谢完后，怎么靠免疫力打败各种病毒或癌细胞呢。那还是保存实力，靠自身的防御抵抗癌细胞，同时降低激素水平，切断癌细胞的食物来源，所以打肚皮针是必要的。主治医生说打针一直打到自然绝经为止，我问他要是十年都不绝经呢？她说一直打啊，你是希望肿瘤重来还是希望月经重来。她说的对，那就坚持打针+吃药，先定个小目标十年吧。我也知道到时各种副作用，那不管怎么样，为了不让肿瘤重来肯定要坚持下去。我爸是家族遗传性高血压，从二十几岁开始吃高血压药，那个时候只有很差的药，什么珍菊降压片，一天三顿天天吃，耐药了再换。到现在70岁，吃了快50年，因为坚持，到现在心血管也没什么问题。如果乳腺癌也能转变成慢性病，跟高血压一样，靠坚持长期用药能控制复发转移，那也是好的结果了。比起肝癌脑癌胰腺癌等各种，不是好太多了么。

      三、年轻乳腺癌的内分泌治疗。年轻代表着强大的卵巢功能，临床中70%-80%乳腺癌为激素受体阳性，更强的卵巢功能会产生更高的激素水平使癌细胞容易复发。所以现在用促性腺激素释放激素激动剂作为药物类OFS治疗手段联合他莫昔芬或依西美坦进行5年治疗，结果提示OFS显著提高了疗效。目前他莫昔芬或芳香化酶抑制剂联合OFS已成为中高位年轻乳腺癌标准治疗手段。但是对于年轻患者，还有许多问题。比如OFS期间是否需要检测雌二醇？OFS是否可与芳香化酶抑制剂类药物同时开始使用？是否需要确认雌二醇抑制再采用AI？这些问题再临床上有争议。所以我现在选最基础的治疗，OFS+他莫昔芬。虽然他莫昔芬的副作用更容易引起子宫内膜增厚，但是他莫昔芬联合OFS的数据是最充分的。定期检测子宫内膜厚度，阴超和宫腔镜检查。

       四、年轻乳腺癌患者的生育问题。肿瘤治疗对卵巢功能造成的损伤后对生育能力和生活质量都有影响。目前认为用于进行卵巢功能抑制治疗的GnRHa类药物同样也是生育力保存的重要药物。临床上，部分医生给予患者在化疗期间应用GnRHa类药物可以减少化疗对卵巢的毒性影响。但较多专家认为GnRHa类药物能够保护卵巢功能，但不足以保存生育能力，如生育愿望较强烈，还需要联合辅助生殖技术。在辅助生殖技术中所用药物会不会增加激素受体阳性患者的复发风险？大多数生殖科专家认为，低剂量的激素短时间内的激素联合来曲唑是不会增加患者复发转移风险的，但乳腺科专家持更谨慎态度。看到网上有网友问，停药后能否再生一个小孩。“再”这个字真是意味深长啊，大多数网友评论认为，已经有小孩了，为什么还要生一个增加自己复发的风险呢？拿命去换命吗？作为女性本身，为了生小孩而癌症复发转移不可取，没有健康的身体和未来，拿什么来养小孩和陪伴成长？如果是迫于家庭压力，那就呵呵了。

       五、年轻乳腺癌患者的妇科问题。他莫昔芬的副作用之一会增加子宫内膜癌的风险，但是数据即使较长的时间治疗，发生率并不高，3.1%。不过定期检测子宫内膜厚度是需要的，只是超过多少厚度需要处理？何时需要诊断性刮宫？还要个体化治疗。我前面有一篇看中国妇女肿瘤大会中提到过，妇科专家认为放置曼月乐环是治疗子宫内膜增厚的有效方法，但乳腺科医生不建议，因为曼月乐是孕激素类节育环，对于内分泌型患者不适用。还有对于年轻乳腺癌患者的避孕选择，长期口服避孕药和放置节育环都是不可取的。

        对于年轻乳腺癌患者来说，遇到的问题还远不止这些。尤其在治疗过程中的副作用，对于我们工作的影响。就像有的病友提到的，视力大幅下降，一看书就眼睛疼，可是工作本身是教师，无法不看书不批作业。还有最多的是长期失眠，白天没有精神和体力去工作，对于精神和身体是双重打击。