肝癌患者甲胎蛋白异常升高，就是复发转移吗？

肝癌术后半年甲胎蛋白（AFP）指标升高到80μg/L，其他检查均正常，是肝癌复发了吗？

不一定，如果偶尔偏高问题不大，因为AFP在活动性肝炎期间也会出现升高。另外确定有无复发转移还是应该结合CT或核磁共振等影像检查结果。

上面的对话在医院中会经常遇到，众所周知，血清甲胎蛋白(AFP)是诊断原发性肝细胞癌(HCC)常用而又重要的方法，也是肝癌筛查的主要手段之一。

然而，AFP检测在肝癌的预后中准确性如何，是否还能继续发光发热呢？今天来一探究竟。

AFP——诊断原发性肝癌的特异性指标

当肝细胞发生癌变时，AFP由肝癌细胞再次分泌产生，约有70%的肝癌患者血清中甲胎蛋白会升高，因此甲胎蛋白就成了诊断原发性肝癌的一个特异性临床指标。

2020年中国临床肿瘤协会（CSCO）肝癌诊疗指南推荐甲胎蛋白升高诊断肝癌的标准为：

1、AFP≥400ng/ml；

2、排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤及妊娠等，高度怀疑肝癌。

值得注意的是，约30%的肝癌患者AFP水平正常，诊断肝癌时应检测甲胎蛋白异质体、异常凝血酶原等。此外，活动性肝炎、部分生殖系统肿瘤、胃肠道肿瘤、妊娠等情况也可能会引起甲胎蛋白增高。

治疗全程，AFP检测不可或缺

对于肝癌患者来说，甲胎蛋白的监测应该是贯穿治疗全程的，因为除了诊断和筛查，甲胎蛋白在判断肝癌恶性程度、评价治疗效果、术后预测复发、指导临床用药等方面也有一定的作用。

1.判断肝癌恶性程度

研究发现，在慢性HBV（乙型肝炎病毒）感染相关的HCC患者中，术前AFP水平较低的患者往往有较高的生存率。而AFP的一个亚型——AFP-L3与肝癌的一些病理学特征也密切相关，小肝癌患者中AFP-L3%的升高提示癌细胞是低分化、多发的、恶性程度也高，而且AFP-L3%越高的患者肿瘤发展越快，预后就越差。

注：依据与小扁豆凝集素（LCA）的亲和力，AFP被分为三种类型：AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3。其体内的来源也存在差异，其中AFP-L1主要出现在良性的肝脏疾病中如慢性肝炎和肝硬化，AFP-L3只能由癌变的肝细胞产生。AFP-L3%就是总甲胎蛋白中AFP-L3异质体所占的比例。

2.评价手术治疗效果

在《2020版CSCO原发性肝癌诊疗指南》中提到，对于手术治疗的患者来说，大部分患者的AFP会在术后两个月内恢复正常，如果AFP下降速度过慢，那就需要考虑手术是否失败。

此外，患者经切除、栓塞、消融甚至肝移植治疗后，需要定期检测AFP和AFP-L3：

• 如果术后AFP-L3%阳性或变化不明显，AFP阳性，提示手术不彻底，可能还存在切缘残瘤、血管癌栓、卫星结节或肝外转移等。

• 若术后AFP-L3%阴性，AFP阳性，提示手术彻底，余肝上存在肝炎或肝硬化。

• 术后AFP-L3%和AFP均阴性，提示手术成功。

3.术后预测复发

研究表明，甲胎蛋白升高与肝癌的复发及进展有一定的相关性，术后AFP-L3%> 5%的肝癌患者的复发率也要高于AFP-L3%< 5％的患者。

但甲胎蛋白升高 ≠ 肝癌复发，因为肝炎或肝硬化时甲胎蛋白也会升高。肿瘤病情的变化不能单独依靠一次检查的结果，只有连续、动态观察肿瘤标志物的变化才能作为判断依据。如果发现标志物持续升高，那么应提高警惕，需要进一步检查。

一旦发现肿瘤标志物持续上升，可综合影像学、病理学，进行综合判断。一般来说，这三种方式各有所长，也各有局限，可取长补短，发挥1 1>2的作用。

就像文章开始时举得例子一样，在临床上判断肝癌是否复发，往往首先是根据CT或核磁共振来判断。

4.指导临床用药

在2019年，FDA已批准雷莫芦单抗用于经索拉非尼治疗后且甲胎蛋白≥400 ng/mL的肝细胞癌患者，这也是FDA批准的首个生物标志物驱动的肝癌疗法。

为什么要求甲胎蛋白≥400 ng/mL呢，因为研究人员在REACH实验中发现，对于在AFP＜400 ng/mL的患者，雷莫芦单抗实验组和对照组的中位总生存期无明显区别；在AFP≥400ng/mL的患者中，雷莫芦单抗实验组和对照组的比较，中位总生存期分别为7.8月和4.2月，效果显著。

基于上述实验结果，研究人员发现患者AFP水平对雷莫芦单抗治疗效果的影响极大，AFP≥400 ng/mL的患者更有可能在雷莫芦单抗的治疗中获益。

对于非手术治疗的患者来说，AFP的数值同样重要。比如很多患者开始吃靶向药后就非常的迫切，恨不得一天就把AFP恢复到正常状态。其实评价药物是否有效，时间最好在15-20天以上，不要急功近利的去换药，要认识到抗癌的艰巨性，做好打持久战的准备。

预后好不好，不仅仅是AFP决定

一个肿瘤预后好坏，绝对不是单单一个因素决定的，下面几个指标与AFP联合检查可以对病情做出更准确的判断。

1.「AFP/TTV比值」出新招 

肿瘤总体大小（TTV）和血清甲胎蛋白（AFP）水平是肝细胞癌（HCC）复发风险的重要影响因素。埃及梅努菲亚大学全国肝脏研究所Zakaria等近日完成的一项研究表明，AFP/TTV比值（AFP的单位是ng/ml，TTV的单位是cm³）可用于预测HCC切除术后的复发风险，以便早期发现和治疗复发。

该项研究对2010～2018年期间接受外科手术切除的HCC患者进行回顾性分析，根据AFP/TTV比值≤2或>2，将患者分为两组，记录HCC复发的风险因素，对AFP/TTV比值用于预测HCC切除术后复发的价值进行评估。

结果显示，AFP/TTV比值≤2患者的1年、3年和5年无复发生存率分别为79.3%、65.8%和48.1%，AFP/TTV比值>2患者的1年、3年和5年无复发生存率分别为69.6%、41.1%和32.1%，结果显示AFP/TTV比值≤2的患者复发几率更低。

2.异常凝血酶原

异常凝血酶原（DCP）也可作为肝癌的标志物，而且异常凝血酶原的血清半衰期约40～72小时，比AFP短3～5天，能更及时反映HCC的疗效。有助于肝细胞癌的预后判断及复发的早期检测，联合二者检测，可显著增加肝癌诊断的灵敏度。

目前，日本、韩国已经将DCP联合AFP检测作为高危人群的肝癌筛查指标。

3.液体活检

液体活检是近些年新兴的一种检测方式，包括ctDNA、CTC和外泌体。其中ctDNA是患者血液中游离的来自肿瘤的DNA，属于高敏感性、高特异性的肿瘤标志物，相当于肿瘤细胞释放到血液中的「身份指纹」。

对于肝癌患者来说，通过精准检测ctDNA，可以发现残余癌症的存在，并告知医生治疗是否成功地根除了癌症。

但是，ctDNA在血液中的含量极微，每毫升血中仅有约20ng，并且混杂在更大量的正常游离DNA背景中，对于检测的要求非常高，检测方法还需进一步优化。

我国是肝癌大国，全世界每年超过一半的新发肝癌病例都在中国。选出高灵敏度的早诊和随访标志物对于提升肝癌整体疗效意义重大。我们期待越来越多的检测技术尽早推向临床，造福广大肝癌患者。