免疫治疗是如何杀伤肿瘤细胞的？人人都能用吗？

本期内容要点：

1.免疫治疗是什么？

2.免疫治疗是如何杀伤肿瘤细胞的？

3.免疫治疗是人人都能用吗？

近年来，肿瘤的治疗方法不断推陈出新，靶向药物的出现使得肿瘤精准治疗成为现实，而肿瘤免疫治疗创造了前所未有的癌症“临床治愈”奇迹，成为抗击癌症的一柄利刃，其中备受大家关注并广泛应用于临床的是以PD-1/PD-L1单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂。可以说，免疫治疗已经彻底改变了癌症的治疗方式。

然而还有很多患者对于免疫治疗的了解甚少，到底什么是免疫治疗？它又是如何杀伤肿瘤细胞的？本期内容小e来为大家科普。

1.免疫治疗是什么？

免疫治疗(immunotherapy)是指针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法。免疫治疗的方法有很多，适用于多种疾病的治疗。肿瘤的免疫治疗旨在激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。

免疫疗法包含的种类很多，包括细胞因子、免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、肿瘤疫苗等等。其中，免疫检查点抑制剂是目前进展较快、疗效最确切的疗法。而医生口中常说的免疫治疗也通常指免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）的治疗。从目前的临床实践来看，适合免疫治疗的肿瘤包括以下这些：恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌、肝癌、胃癌等。

除此之外，免疫疗法也多作于晚期的术后辅助治疗。

2.免疫治疗是如何杀伤肿瘤细胞？

早在1891年，美国骨科医生发现，一名肉瘤患者术后感染链球菌，恶性肿瘤发生消退。随后经过多年研究，逐渐揭开了肿瘤细胞与免疫系统之间的关系。

肿瘤是怎样逃脱免疫系统严密监控，发展壮大起来？免疫系统就像一支训练有素的战队，内部各有分工，严谨有序地护卫健康：对内清除发生异变的肿瘤细胞，对外杀灭入侵的细菌病毒。其中，T细胞可经淋巴管、外周血和组织液等进行再循环，充当着“巡逻”的角色。

T细胞表面分布有PD-1、CTLA-4等受体，作为重要的免疫检查点，与正常细胞表面的PD-L1等配体识别，避免T细胞攻击正常细胞导致免疫性疾病。PD-1/PD-L通路是最重要的免疫检查点之一，狡猾的肿瘤细胞通过过度表达PD-L1的方式“蒙蔽”T细胞，导致T细胞无法发现及杀灭肿瘤细胞，逃过免疫系统监控，即免疫逃逸。

针对这个发现，目前肿瘤免疫疗法(Immunotherapy)的主要方向就是通过各种方式，激活T细胞对肿瘤的免疫反应，达到治疗肿瘤的目的。例如，抗PD-1/PD-L1的单克隆抗体等免疫检查点抑制剂利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞凋亡。因此免疫治疗具有治疗多种类型肿瘤的潜力，改善了癌症患者的总生存期。

3.免疫治疗人人都能用吗？

既然免疫治疗疗效和安全性都比较优异，那为什么现在还有许多患者依然需要化疗或靶向治疗呢？这是由于实体瘤的特殊免疫微环境的组成和个体差异可显著影响治疗效果，患者对免疫治疗的反应个体差异显著。

因此，识别哪些患者有效，哪些患者没有效，也成为了免疫治疗目前研究的一个热点。患者想知道自己适不适合用某种免疫治疗，通常需要做一个免疫标记物的筛查。

目前，报道比较充分的标记物包括PD-L1，肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)以及MSI-H三个与临床免疫疗效预测密切相关的标记物。

PD-L1：最成熟的预测标志物

PD-L1的表达（通常通过免疫组织化学染色法来测定）被认为是免疫检查点抑制剂治疗（ICIs）应答及抗PD-1治疗的替代生物标志物，是目前研究最广和首个被批准的ICIs预测标志物。

TMB：ICIs药效预测重要参考值

TMB在不同癌症类型间有很大的差异，尽管目前设定的截点值不一样，但是已有的文献倾向于认为≥10个突变/兆碱基为TMB的最佳截点值。肿瘤的TMB越高，新抗原产生越多，肿瘤免疫原性越高，T细胞抗肿瘤反应越高。TMB与PD-L1表达水平无关，但是二者联合使用可以更好地预测疗效，

MSI-H/dMMR：获FDA批准的伴随诊断标志物

除了TMB与PD-L1以外，在预测免疫治疗疗效的分子标记物方面最为准确的可能就数MSI-H/dMMR了，发生错配修复缺陷的肿瘤占所有癌症的2%~4%，包括直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌和宫颈癌，而在其他肿瘤中发生率较低。MMR/MSI是美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准的抗 PD- 1/PD- L1 治疗的伴随诊断标志物。

当然，免疫检查点抑制剂治疗的预测生物标志物远不止上述三种。具体需要检测哪种标记物可以咨询自己的主管医生，临床上对于经济条件允许的患者还是建议在治疗前进行包括PD-L1，TMB以及Msi-H/dMMR等标记物的筛查，根据检查结果，可以尽早获得适合自己的个性化治疗推荐。

肿瘤治疗的未来

联合治疗是肿瘤治疗的未来，例如，抗PD-1和抗CTLA-4联用时会产生明显的协同作用。将免疫疗法与化疗或放疗相结合可以在一些患者中产生更好的反应。

随着免疫治疗研究的不断深入，科学家会发现更多治疗肿瘤的新途径，临床医生也会获得更多治疗肿瘤的新方法，相信在未来，肿瘤患者将会得到更多有效的治疗。