靶向精准治疗

目前，针对TNBC的内部异质性有了奠基性的多项研究，而随着对其生物学本质的了解不断深入，以及基于大队列多组学研究的持续展开，结合越加成熟的分型系统，TNBC精准靶点的开发同样呈现高速发展的趋势。针对TNBC的分子生物学特征，例如增殖指数更高、存在较高的基因组不稳定性、PIK3CA突变频率较高，同时针对TNBC各亚型的特点，例如部分TNBC具有更高的突变负荷与杀伤性T细胞浸润，或存在特征性的AR高表达，进行相应抑制剂的的开发与靶向治疗的尝试，在多项临床试验中均取得较好结果，部分已经写入临床指南，有望真正应用于临床实践。

1. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一种细胞内磷脂酰肌醇激酶，也是TNBC第二常见的突变基因。哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）与人第10号染色体缺失的磷酸酶（PTEN）同为PI3K下游靶点，共同构成PI3K/AKT/mTOR信号通路，协同参与乳腺癌细胞的代谢、生长和凋亡。统计发现约有7%的TNBC病人存在PIK3CA基因突变，30%存在PTEN蛋白缺失，此类病人的PI3K/AKT/mTOR信号通路一旦被激活，可加速TNBC细胞的生长、增殖、迁移。因此，针对这一信号通路的靶向药物有可能使TNBC病人获益。LOTUSⅡ期临床研究结果显示，蛋白激酶B(AKT）抑制剂（Ipatasertib）联合紫杉醇可明显延长病人的无进展生存期，其治疗效果在具有高水平的磷酸化Akt、PTEN蛋白丢失以及PTEN或PIK3CA基因突变的病人中表现更明显，但同时不良反应如腹泻、中性粒细胞减少症和肺炎等发生率也更高。另一种AKT抑制剂Capivasertib联合紫杉醇的试验也取得了良好的治疗效果。

联合用药可能为其提供更广阔的前景，在移植瘤模型中，抑制PI3K可以通过减少BRCA1/2表达，造成类似于BRCA1/2突变的效果，从而导致更高的HRD水平，提示PARP抑制剂与PI3K-Akt-mTOR制剂的可能前景，在一项Ib临床研究中，联用奥拉帕尼与阿培利司（alpelisib）安全性良好。