腹腔热灌注化疗（hyperthermicintraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是一种治疗腹腔内肿瘤的手段，自1980年被Spratt等首次报道后，一直用于消化道肿瘤发生腹膜腔转移的患者。目前已有Ⅰ级证据证实HIPEC在治疗和预防胃癌、结直肠癌、腹膜假黏液瘤、腹膜间皮瘤等恶性肿瘤的腹膜种植方面具有良好的效果，特别对于腹膜假黏液瘤和恶性腹水的控制，HIPEC具有独特的优势。
妇科肿瘤治疗中使用HIPEC技术最早见于20世纪初，1986年起有学者开始研究卵巢癌的腹腔内热灌注化疗，1999年首次报道其联合手术治疗卵巢癌。晚期妇科恶性肿瘤多伴有腹腔转移和腹水，这一特点和消化道肿瘤相似，借鉴HIPEC在消化道肿瘤治疗中的经验来预防和治疗妇科恶性肿瘤的腹腔转移，已得到了越来越多的关注，其安全性和有效性也逐步得到证实。
2017年中国妇科肿瘤专家遵循循证医学原则，对应用HIPEC治疗妇科肿瘤的证据进行了总结，并以此为依据制定了我国首部《妇科肿瘤腹腔热灌注治疗临床应用专家共识》。在共识的指导下，HIPEC技术在国内得到了稳步推广。2017年后，国内外多项针对HIPEC治疗妇科肿瘤的临床研究相继公布了结果，不少区域组织针对HIPEC制定了综合管理规范。这些进展和管理规范为进一步推动HIPEC技术的合理运用提供了临床应用证据，为解决HIPEC临床应用中的一系列问题提供了指导。根据HIPEC技术的最新进展和已获得的临床经验，我们对共识进行了更新，旨在总结HIPEC在妇科肿瘤治疗中的意义、患者获益以及HIPEC技术应用中存在的问题，为进一步总结国内经验、推动开展多中心研究、使更多中国妇科肿瘤患者从HIPEC治疗中获益奠定基础。
腹膜由单层间皮细胞、基底膜和5层纤维结缔组织组成，厚度约90μm。腹膜腔是晚期妇科恶性肿瘤发生种植转移的主要位置。HIPEC预防和治疗肿瘤腹膜腔转移的可能机制包括：（1）恶性肿瘤在43℃持续1h即可出现不可逆损害，而正常组织可耐受47℃持续1h。因此，通过合适的温度，HIPEC可直接通过热效应杀死肿瘤细胞。此外，HIPEC可直接抑制DNA的复制、转录和修复，在组织水平导致肿瘤血管血栓形成。（2）HIPEC治疗过程中的液体流动产生剪切力可直接导致肿瘤细胞死亡，冲刷组织导致肿瘤细胞发生失巢凋亡。（3）高温可导致肿瘤细胞膜、肿瘤血管通透性发生变化，减少肿瘤细胞对化疗药物的排泄率，增加肿瘤细胞中化疗药物的浓度。（4）HIPEC通过腹腔给药可增加腹腔内肿瘤病灶局部药物的作用浓度。（5）热效应可通过激活热休克蛋白的方式诱发自身免疫系统产生抗肿瘤效应，阻断血管新生，导致肿瘤细胞蛋白质变性。（6）体外实验发现热效应可逆转肿瘤细胞对铂类药物的耐药性，还可导致肿瘤组织中BRCA-2蛋白表达水平显著下调，因此，可能进一步提高PARPi治疗卵巢癌的有效率。（7）热效应可通过干扰肿瘤细胞的代谢、激活溶酶体直接杀死S期和M期细胞，而化疗药物主要作用于代谢活跃的M期细胞，由此，HIPEC联合化疗可以产生协同效应。（8）HIPEC的最大组织穿透深度为5mm，而普通化疗药物的组织穿透深度＜3mm，HIPEC可增加某些药物在肿瘤深部的药物浓度，由此与化疗产生协同效应。
HIPEC的本质是在精准恒温、循环灌注、充盈腹腔的基础上给予腹腔化疗。因此，HIPEC的效果建立在腹腔化疗有效的基础上。目前，在妇科肿瘤的治疗中，腹腔化疗主要用于晚期卵巢癌。已有充分的证据显示，腹腔化疗可改善卵巢癌患者的预后（Ⅰ级证据）。特别在美国妇科肿瘤组（GOG）172以及GOG 172试验的二次分析中，研究者发现腹腔化疗给卵巢癌患者带来的生存益处可持续至少10年；每增加1次腹腔化疗，卵巢癌患者的死亡风险可减少12%，对于接受满意细胞减灭术的患者，这一益处尤其显著。由于可显著改善患者的预后，NCCN、FIGO、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）均已将腹腔化疗作为满意肿瘤细胞减灭术后的晚期卵巢癌的一线治疗方式之一。HIPEC目前已逐渐应用于妇科恶性肿瘤，特别是晚期卵巢癌的辅助治疗中。目前已有确切的证据显示，HIPEC用于妇科肿瘤的治疗是有效的。2018年1月18日出版的《新英格兰医学杂志》报道了首个HIPEC治疗晚期卵巢癌的多中心随机对照临床试验（Ⅰ级证据）。研究者发现对于接受新辅助化疗和满意间歇性细胞减灭术的患者，与手术后常规静脉化疗组相比，术后常规静脉化疗加1次HIPEC组患者的中位无复发生存时间和中位总生存时间分别延长了3.5个月和11.8个月。两组治疗相关副反应和生活质量差异无统计学意义，均有90%以上的患者完成了整个治疗过程。Spiliotis等开展的RCT（Ⅱ级证据）报道对于初治后发生复发的晚期卵巢癌患者，与传统静脉化疗相比，腹腔热灌注化疗可显著延长患者的中位生存时间，这一获益在铂敏感性复发患者中尤为显著。Huo等通过Meta分析对37项临床研究的结果进行了综合评估，结果显示：（1）与肿瘤细胞减灭术+化疗相比，肿瘤细胞减灭术+HIPEC可显著改善卵巢癌患者的1年生存率，且这种益处可持续8年。（2）HIPEC并不显著增加并发症的发生率。（3）对于初治和复发患者，与肿瘤细胞减灭术+化疗相比，肿瘤细胞减灭术+HIPEC可提高患者1年、3年和5年生存率。现有回顾性研究结果显示，初治时接受HIPEC的晚期卵巢癌患者，无复发生存时间为12～24个月、总生存时间为42～57个月。复发时接受HIPEC治疗的卵巢癌患者，无复发生存时间为11～27个月、总生存时间为28～63个月。但现有回顾性研究存在样本量小、混杂因素多、缺少对照、HIPEC治疗温度和药物差异显著等问题。多数研究提示，对于初治卵巢癌患者，初治时联合HIPEC可改善预后，特别对于接受满意细胞减灭术的卵巢癌患者，这一益处更为显著。对于复发性卵巢癌，HIPEC带来的益处可能在铂敏感性复发患者中较为明显。2018年国际腹膜肿瘤学会（Peritoneal Surface Oncology Group International）报道了一项评价少见类型卵巢恶性肿瘤患者接受HIPEC治疗的研究结果。患者的肿瘤类型包括卵巢黏液性癌、恶性性索间质肿瘤、恶性生殖细胞肿瘤、小细胞癌等，该研究结果提示使用HIPEC对存在腹膜播散的少见类型卵巢恶性肿瘤进行治疗是可行的，并可能改善患者的预后，但这一益处需要进一步评估（Ⅱ级证据）。近年来，HIPEC已得到越来越多研究者的关注，意大利已制定了针对卵巢癌患者的HIPEC临床应用指南。截止目前为止，ClinicalTrials.gov在线登记的前瞻性随机对照研究中（RCT、Ⅰ～Ⅱ级证据），在卵巢癌患者中评价HIPEC疗效的RCT已达8项（NCT 01539785、02124421、01628380、02328716、00426257、01539785、01767675和01376752）。《2018 FIGO癌症报告》［30］卵巢癌诊治指南中引用了Van Driel等发表于《新英格兰医学杂志》的研究，提出值得进一步关注HIPEC的应用和研究。满意的肿瘤细胞减灭术联合静脉化疗是改善晚期和复发性子宫内膜癌患者预后的重要方法。腹膜腔病灶是影响患者预后的主要因素，已有数项研究探讨了应用HIPEC改善这些患者预后的可行性和效果。这些研究均为回顾性，且样本量有限，虽然现有临床研究结果提示，HIPEC治疗晚期和复发性子宫内膜癌是可行的，但这一方法是否可改善患者的预后尚无明确答案。对于宫颈癌、子宫肉瘤，特别是存在腹膜转移和使用子宫分碎器后发现的子宫肉瘤，使用HIPEC进行治疗已见诸报道。其中样本量最大的是2017年报道的一项国际多中心研究。36例存在腹膜转移的子宫肉瘤患者（8例曾接受子宫分碎器碎瘤）接受细胞减灭术联合HIPEC后，中位无复发生存时间为15个月、中位总生存时间为37个月。选择已有的样本量最大和时间最临近的研究作为对照，此报道的生存结果均具有显著优势。卵巢良性和交界性黏液性肿瘤，如果术前或术中发生了肿瘤破裂，导致黏液性囊液污染盆腹腔，可以借鉴HIPEC应用于腹膜假黏液瘤的经验，鼓励患者参与临床研究，通过前瞻性随机对照研究得出证据。 
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兰丫头
