ALK笔记：年终小结

时隔2年回头再看一线克和一线阿来的选择：一线阿来使多数人长期生存获益，克是少数人的幸运。阿来替尼2018年8月上市至今28个月，陆续有病友开始一线阿来，很多病友的PFS超过了20个月，作为馈赠，阿来几乎是所有非小腺靶向药中副作用最小的药物，颅内抑制效果好，OS可以延长至7年/8年。开始理解了NCCN在阿来上市早期即推荐了一线首选，目前在上海地区，多数医生在确诊非小腺晚期ALK后会推荐一线阿来替尼。同时克唑替尼也不甘示弱，少数一线克直达CR，同样维持20个月以上继续使用。不过克的中位PFS仍然徘徊在10.9个月，摆脱不了脑转的魔咒，吃克建议3个月随访检查一次脑核磁，颅内进展肺部稳定不一定就是耐药，早期脑转考虑放疗后继续吃克，尽量拉长药物使用时间。全面进展耐药后，二线AP表现优于阿来，考虑到AP原料药的安全性，仍然推荐序贯阿来。

ALK靶向药常见的副作用有：呕吐，腹泻，水肿，便秘，皮疹，疲乏，肌痛，肝损，间质性肺炎，高血脂，高血压，视力障碍等。多数副反应会在服用药物后的三个月内自行缓解，常见的副作用集中在水肿，皮疹和肝损上。有不少病友因为经验不足，稍有症状或血液检测指标波动，就开始紧张，自行减量或停用。上市药物一般是经过严谨的临床实验保证安全性，副作用可控，因为担心药物副作用影响到药物的正常服用和肿瘤治疗，是得不偿失的选择。一路上遇到了吃克减量进展，服用阿来减量进展的病例，建议靶向药服用务必按照说明书的用法用量服用。尤其对于阿来的服用剂量弹性空间大，确诊有脑转患者必须600BID，部分病友喜欢拿日本300BID说事，这里贴出截图供参考。

日本阿来替尼，300BID 

日本版本的阿来替尼

价格折合人民币1.1万，报销后实际支付3千多。 

阿来替尼的正确服用方法：600BID，随餐，定时服用。

困扰ALK靶向治疗的一大问题是肝损，因为阿来替尼是肝酶CYP3A4代谢，靶向药引起药物性肝损伤，肝损又会降低药物的吸收利用度。不同的人服用同一药物肝损不同，可能和体质有关。肝损严重的病友转氨酶会升高到500以上，一般100左右不建议减量，升高可以配合护肝药服用，常见的护肝药有易善复，甘草酸甘，甘草酸二铵，谷胱甘肽，水飞蓟，双环醇等，转氨酶2倍以下观察即可，3-5倍加护肝药，如果一种护肝药效果不好，使用两种，两种仍然降不下来，更换护肝药，配合说明书减量方案。胆红素升高常用优思弗(熊去氧胆酸)和思美泰，通常优思弗效果会更好。

靶向治疗比较严重的副反应是间质性肺炎，发生概率小，一旦发现有气喘，胸闷或低烧症状要尽快安排入院确认。所有的靶向药都有概率触发，阿来替尼相对较少。

盘点ALK靶向药/已报备，仅作展示(抗癌没有二次选择，不建议考虑国产药及实验组)：

克唑替尼：阿来替尼没有上市前，克序贯AP是黄金组合，PFS长，性价比高。阿来上市后，因为克受制于血脑屏障影响，阿来后来居上，克一线地位不保，后续多应用于ALK阳性合并MET扩增以及ROS1一线治疗。

阿来替尼：ALK王者，颅内抑制效果好，副作用小，PFS时间长。缺点：费用高，靶点少。

布加替尼/AP：可用于ALK一线治疗，二线序贯克，三线阿来/色瑞耐药后，四线劳拉耐药后也有概率有效。多靶点抑制剂，也可用于ROS1和EGFR三代耐药后使用。但是AP一直没有申请上市，国内一般使用原料药。香港已上市，参考价格为180mg/28天约合人民币5.1万元左右。塞瑞替尼：调整剂量后，450mg在肝损和副作用上仍然大于阿来和AP，塞瑞的一线数据看起来是不错，但是一线有阿来优先推荐。塞瑞有小概率在阿来或劳拉耐药后对应耐药靶点有效。

劳拉替尼：ALK保底药，涵盖了ALK大部分的耐药点位，颅内抑制强，耐药主要集中在ALK激酶端继发性复合点位突变。香港已上市，参考价格4.95万人民币。

卡博替尼/184：多靶点万金油，二类MET抑制剂，多用于MET扩增引起的骨转移治疗，在一类MET抑制剂克唑替尼和卡马替尼耐药后，可以继续使用卡博替尼治疗。

安罗替尼：优点，广告做的好，不足：副作用大。后线多靶点抑制剂，医生喜欢推荐，病友反馈效果一般。

卡那奴单抗：抑制肿瘤相关炎症和减少免疫抑制，对于非小腺的效果目前正在临床实验中。

ALK的治疗参照分期，3A前做手术放化疗根治性治疗，淡化分子分型，3B后以靶向治疗为主。因为ALK恶性程度较高，多数确诊分在了中晚期，而靶向治疗效果又比较好，治疗后降期明显，这种情况下是否可以考虑手术或放疗处理原发灶就成了纠结的问题。医生一般参考指南或医学循证，晚期手术是否获益未知。根据在ALK病友观察发现，靶向药有效抑制有概率CR，也可能会持续SD，原发灶稳定大于2cm，在进展后会倍增到4cm～6cm，是否可以考虑在靶向有效减小病灶后，2cm以上做胸腔镜微创或放疗处理，减小肿瘤负荷，但是否获益未知，2cm以下小结节继续靶向治疗，考虑身体损伤，避免过度治疗。ALK晚期局部治疗不建议开胸手术。

阿来替尼的mPFS-34.8个月，意味着即便是一线阿来，也有一半病友PFS会少于34.8，当阿来被多数人寄予厚望的时候，很不幸有部分病友们遭遇了短期耐药，一线阿来耐药便成了ALK最关心的问题。首先务必确认耐药的概念，是使用靶向药有效抑制的情况下，在最近30天连续口服TKIs时出现全身疾病进展。阿来以超强的颅内抑制挺进一线首选，偶尔也会有颅内进展发生，又因为阿来靶点少，对骨转抑制效果不瘟不火，或是常见淋巴结进展，局部进展并不能确定阿来耐药。可以通过化疗，放疗，消融，粒子，介入，联合贝伐等方法，局部处理后继续阿来替尼治疗，或考虑加量使用。在确认阿来全面进展耐药后，务必进行组织活检（不能使用血液），做基因检测，先做化疗治疗，基因检测结果出来后根据耐药点位使用对应的靶向药。根据已知的病友经验，阿来耐药后大概率可以继续使用AP，对于常见的I1171N耐药点位，虽然色瑞IC50值最低，却是AP效果最好。除了检测出的继发性耐药点位之外，二代耐药机制要复杂的多，有发现了旁路激活MET，KRAS，和BRAF，最后还有小概率的病理转化，腺癌转鳞癌，转小细胞，转肉瘤等，预后不良。

在一年多的时间里，对超过一百位病友的免疫治疗做了跟进，实验组把ALK阳性排除在外是有道理的。ALK病友们分别采用了：放化疗联I，化疗联K，单K，单O，化疗联贝伐联T，甚至是O加Y尝试，虽然是随机性观察，可以看出ALK免疫治疗效果欠佳，有效率很低；因为多种治疗方法使用，不能对免疫效果进行实际评估；ALK的免疫高表达不确定有相应的有效率。得益于免疫治疗的发展，越来越多的ALK开始关注免疫治疗，寄希望于后线免疫获益，潜意识中弱化了对靶向药的信心。ALK是因靶向治疗而晋级钻石，如何充分用好每一代的靶向药，达到长期带瘤生存是我们在整个治疗过程中的最终目的，适合的才是最好的。至于免疫治疗获益大小，有待免疫治疗的突破和未来的运气。也有病友参加了CIK和NKT细胞治疗，效果如何有待观察。

我家是2018年12月确诊，治疗2年，从初始克转阿来，到治疗稳定期切除原发灶，继续阿来，期间没有太大的波折。随着时间的推移，ALK也在慢慢显露出钻石的光辉，多数的ALK病友岁月静好，平时在家吃药，按时随访。只是这一路走的匆忙，现在回头想想也许走了一些弯路，给后来的病友做一些参考。

1.抗癌的主体是谁？经历过的病友们知道，确诊以后最难过的是患者，最用心的是家属。那么问题来了，患者要不要一直沉浸在悲伤中一蹶不振，家属的努力有多少可以赋能患者。在阅读前辈们的抗癌经验中，提倡患者不断提高自身的自愈力和抗癌力，而不是仅仅依赖于药物，医生和家属。确诊是新生的起点，是打破原有的生活秩序，重建新的自我。只是一旦习惯养成，改变会是一个长期和艰难的过程，憾江山易，改本性难，没有坚强的意志力很难跨越。家是更温暖可人的地方，这样就有了睡懒觉的理由，可以随意葛优躺，视手机如同灵魂伴侣…，在这两年里，生活的无拘无束自由散漫，作息起居甚至不如从前。抗癌需要患者自身的内在驱动力，自制力，家属的努力和付出是爱恋和不舍，更应该引导和督促患者自强不息。

2.抗癌的核心是什么，我们能做多少？医院里面永远是人满为患，我们不是在抽血，就是躺在CT机上。检查是治疗的手段，肿瘤的治疗都是有损治疗。那么抗癌的主战场是在医院还是在家庭？抗癌的核心是不断的检查治疗还是持续的增强体质？就像我们最初讲的那样，抗癌路上需要营养均衡，户外运动，心理调适，保证睡眠，养成良好的生活习惯。实际上我们一直在关注药物研发，新的治疗方法，检查结果和治疗经验等等。学习了大量的碎片化医学知识，有时会忽略了对亲人的陪伴，我们需要把目光聚焦在患者本人，聚焦于患者的需求和感受，并尽可能的满足。

3.如何争取生存期获益和长期带瘤生存？寻医问药应该从感冒开始说起，这个最普通最常见的疾病，其实是没有药物治疗的。所有的药物仅仅是用于缓解感冒引起的症状和不适，所有的治愈都是自身免疫的结果。肿瘤治疗也是一样。人体的免疫细胞从未停止对癌细胞的追击和抵抗，只不过1立方厘米的病灶中已经分裂出了10亿个癌细胞，而人体自身能够完全清除的上限是10万个。当原有的平衡被打破，除了药物辅助，我们能做的就是尽可能的守住自身的免疫功能抵抗。

从最初的恐惧慌乱，到2年后的有序治疗，我们也从小白慢慢的成长为专注于ALK的二段老法师。点开觅健关注的病友，老病友们很久都没有更新了，文章大多停留在了2019年，有些可能永远都不会再更新了。一笑生花，薄荷，豆豆，妤凡，和农夫大哥…，那些曾经鼓励和安慰过我们的人，去了再也没有牵挂和痛苦的地方。网上说，每个癌症患者的背后都跟着一个死神，抗癌路上多艰辛，愿来日方长，不忘初心。

感谢那些在2020年帮助和安慰过我们的人，我们会铭记于心！

最后分享一些常用的表格，指南，老马讲座，肺部CT入门以及3D人体解剖图册，供参考(文件及下载链接已报觅健审核，有效期7天)。

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