EGFR-TKI相关药物性肝损伤或比疾病更严重

EGFR-TKI靶向治疗除了需要关注无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）等疗效指标，还需要注意EGFR-TKI靶向药的不良反应。2019年《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》指出：“EGFR-TKI导致的最常见的消化系统不良反应主要包括腹泻和肝损伤”，而腹泻相对于肝损伤而言，症状更加明显便于发现，并且相对易于管理，而EGFR-TKI相关性药物性肝损伤（DILI）起病相对较隐匿，临床表现通常无特异性，一旦发生，影响呈全身性表现，严重降低患者生活质量。

目前临床上尚无可用的特异性治疗药物，一旦发生肝功能受损，对于症状较为轻微的患者，迅速停止使用EGFR-TKI靶向药通常是唯一可能有效的治疗。如果为了控制肿瘤进展而继续用药，患者则很有可能会面临肝损伤加重的风险，进而导致急性肝衰竭或亚急性肝衰竭。

根据目前已公布的不同EGFR-TKI的Ⅲ期临床研究数据，DILI的发生率为5%~55.3%，≥3级的发生率为0.4%~26.3% 。

DILI的临床表现相对无特异性，主要根据实验室检查来诊断。临床症状：部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等表现。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。

实验室检查：血清谷丙转氨酶(ALT)、 谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶 (ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)和总胆红素(TBil)等改变，一旦出现白蛋白降低，凝血功能异常通常提示肝脏受损严重。因此，EGFR-TKI治疗期间需要定期复查肝功能相关指标，以便于早期发现潜在的DILI。

当肝细胞受损，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)数值升高。因此，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)是判断EGFR-TKI靶向药是否导致药物性肝损伤（DILI）的重要指标 。

难道在EGFR-TKI靶向治疗中，“护肝”和“杀灭肿瘤”就难以兼顾？从临床实际来看并非如此，只要患者在治疗之初能够从长远考虑，根据自身情况选择合适的EGFR-TKI靶向药物，依然有可能防范于未然，避免肝损伤。

在EGFR-TKI靶向治疗中，患者在治疗早期就要为长远着想，须权衡抗癌治疗的获益和不良反应的风险，既要避免患者因不良反应停药从而影响治疗效果，也要避免长期用药所致的肝功能受损。除了开始的药物选择，后期的随访和定期检查不可忽视。

附

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。肝衰竭发生时（慢性肝衰竭除外），肝脏组织学可观察到广泛的肝细胞坏死，坏死的部位和范围因病因和病程的不同而不同。按照坏死的范围程度，可分为大块坏死（坏死范围超过肝实质的2/3），亚大块坏死（约占肝实质的1/2～2/3），融合性坏死（相邻成片的肝细胞坏死）及桥接坏死（较广泛的融合性坏死并破坏肝实质结构）。在不同病程肝衰竭肝组织中，可观察到一次性或多次性的新旧不一肝细胞坏死病变。

急性肝衰竭    急性起病，2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病（按Ⅳ级分类法划分）并有以下表现者：（1）极度乏力，并伴有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状；（2）短期内黄疸进行性加深，血清总胆红素（TBil）≥10×正常值上限（ULN）或每日上升≥17.1 μmol/L；（3）有出血倾向，凝血酶原活动度（PTA）≤40％，或国际标准化比值（INR）≥1.5，且排除其他原因；（4）肝脏进行性缩小。

2.3.2亚急性肝衰竭起病较急，2~26周出现以下表现者：（1）极度乏力，有明显的消化道症状；（2）黄疸迅速加深，血清TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L；（3）伴或不伴肝性脑病；（4）有出血表现，PTA≤40％（或INR≥1.5）并排除其他原因者。

慢加急性（亚急性）肝衰竭    在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。患者黄疸迅速加深，血清TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L；有出血表现，PTA≤40％（或INR≥1.5）。根据不同慢性肝病基础分为3型，A型：在慢性非肝硬化肝病基础上发生的慢加急性肝衰竭；B型：在代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭，通常在4周内发生；C型：在失代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭。

慢性肝衰竭    在肝硬化基础上，缓慢出现肝功能进行性减退和失代偿：（1）血清TBil升高，常＜10×ULN；（2）白蛋白（Alb）明显降低；（3）血小板明显下降，PTA≤40％（或INR≥1.5），并排除其他原因者；（4）有顽固性腹水或门静脉高压等表现；（5）肝性脑病。 

前期    （1）极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；（2）丙氨酸转氨酶（ALT）和/或天冬氨酸转氨酶（AST）大幅升高，黄疸进行性加深（85.5 μmol/L≤TBil＜171 μmol/L）或每日上升≥17.1 μmol/L；（3）有出血倾向，40%＜PTA≤50%（INR＜1.5）。

早期    （1）极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；（2）ALT和/或AST继续大幅升高，黄疸进行性加深（TBil≥171 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L）；（3）有出血倾向，30%＜PTA≤40%（或1.5≤INR＜1.9）；（4）无并发症及其他肝外器官衰竭。

中期    在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，ALT和/或AST快速下降，TBil持续上升，出血表现明显（出血点或瘀斑），20%＜PTA≤30%（或1.9≤INR＜2.6），伴有1项并发症和/或1个肝外器官功能衰竭。

晚期    在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，有严重出血倾向（注射部位瘀斑等），PTA≤20%（或INR≥2.6），并出现2个以上并发症和/或2个以上肝外器官功能衰竭。

肝衰竭是连续演变的过程，各临床分期的时间可长短不一，且临床分期实际上是连贯发展的，依诱因和个体体质不同，与疾病发生机制密切相关，如及时有效治疗，疾病可进入相对稳定的平台期，或者缓解，症状逐渐好转，生命体征逐渐稳定，各项生化指标得以改善。

临床好转率    慢加急性（亚急性）肝衰竭、慢性肝衰竭以临床好转率作为判断标准：（1）乏力、纳差、腹胀、出血等临床症状明显好转，肝性脑病消失；（2）黄疸、腹水等体征明显好转；（3）肝功能指标明显好转（TBil＜5×ULN，PTA＞40％或者INR＜1.5）。

临床恶化    慢加急性（亚急性）肝衰竭、慢性肝衰竭临床恶化标准：（1）乏力、纳差、腹胀、出血等临床症状及体征加重；（2）肝功能指标加重；（3）新发并发症和/或肝外脏器功能衰竭，或原有并发症加重。

 内科综合治疗

一般支持治疗    （1）卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担（Ⅲ），病情稳定后加强适当运动。（2）加强病情监护（Ⅲ）：评估神经状态，监测血压、心率、呼吸频率、血氧饱和度，记录体质量、腹围变化、24 h尿量、排便次数，性状等（3）推荐肠内营养，包括高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食。肝性脑病患者详见“肝性脑病”部分。进食不足者，每日静脉补给热量、液体、维生素及微量元素（Ⅲ），推荐夜间加餐补充能量。（4）积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，并酌情补充凝血因子（Ⅲ）。（5）进行血气监测，注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意纠正低钠、低氯、低镁、低钾血症（Ⅲ）。（6）注意消毒隔离，加强口腔护理、肺部及肠道管理，预防医院内感染发生（Ⅲ）。

 对症治疗

 护肝药物治疗的应用    推荐应用抗炎护肝药物、肝细胞膜保护剂、解毒保肝药物以及利胆药物。不同护肝药物分别通过抑制炎症反应、解毒、免疫调节、清除活性氧、调节能量代谢、改善肝细胞膜稳定性、完整性及流动性等途径，达到减轻肝脏组织损害，促进肝细胞修复和再生，减轻肝内胆汁淤积，改善肝功能（Ⅲ）。

微生态调节治疗    肝衰竭患者存在肠道微生态失衡，益生菌减少，肠道有害菌增加，而应用肠道微生态制剂可改善肝衰竭患者预后。建议应用肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇，以减少肠道细菌易位或内毒素血症（Ⅲ）。有报道粪便菌群移植（FMT）作为一种治疗肝衰竭尤其是肝性脑病的新思路，可能优于单用益生菌,可加强研究

 免疫调节剂的应用    肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎及急性酒精中毒（重症酒精性肝炎）等，可考虑肾上腺皮质激素治疗（甲强龙，1.0~1.5 mg·kg-1·d-1）（Ⅲ），治疗中需密切监测，及时评估疗效与并发症。其他原因所致的肝衰竭前期或早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情短期使用（Ⅲ）。

胸腺肽α1单独或联合乌司他丁治疗肝病合并感染患者可能有助于降低28 d病死率（Ⅱ）。胸腺肽α1用于慢性肝衰竭、肝硬化合并自发性腹膜炎、肝硬化患者，有助于降低病死率和继发感染发生率。对肝衰竭合并感染患者建议早期应用（Ⅲ）。

病因治疗

肝衰竭病因对指导治疗及判断预后具有重要价值，包括发病原因及诱因两类。对其尚不明确者应积极寻找病因以期达到正确处理的目的

去除诱因    如重叠感染、各种应激状态、饮酒、劳累、药物影响、出血等。药物性肝损伤：因药物肝毒性所致急性肝衰竭，应停用所有可疑的药物（Ⅲ）。已有研究证明，N-乙酰半胱氨酸（NAC）对药物性肝损伤所致急性肝衰竭有效（Ⅰ）