乳腺癌内分泌治疗新药CDK4/6 抑制剂

乳腺癌内分泌治疗新药CDK4/6 抑制剂

正常的个体体内都存在一个调控细胞生长、增殖或死-亡的精密程-序，我们称为 细胞周期调控机-制。

从本质上而言，恶性肿瘤是一个细胞周期相关性疾病，细胞周期调控机制的破坏，导致细胞失控性生长，是肿瘤发生、发-展的共同特-征。

细胞周期发展进程，主要由周期素（cyclin）和 细胞素依赖性刺激酶（CDK）复合物驱动（均为正向驱动），CDK 是调控网-络的核心，主导周期的启动、进行和结-果。

研究发现，多种肿瘤发生和发展过程中，cyclin/CDK 过度表达或其内源性抑制因子（如 p16 等）表达下降，均可导-致 CDK 活性失活，出现失控增长。

因 CDK 在细胞周期过程中关键作用，「CDK 抑制剂」成为细胞周期调控药物的关键。

因此，选择地抑制部分 CDK 就变得格外重要。通过药物化学家精心挑选，发现了能抑制 CDK4 和 CDK6 两个亚型的药物，我们称为 CDK4/6 抑制剂。

CDK4/6 是包括雌激素受体（ER）在内的多条信-号途-径的 共同下游靶点。在 ER 阳性乳腺癌中，雌激素信-号传导，导致了 ER-Cyclin D1-CDK4/6 途径的活性增加，最终引起细胞增殖失控。

因此，抑制 CDK4/6 ，可以实现从信-号通路的下游抑制细胞增殖。CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗，可以达到双重抑制的效-果。

在临床前研究中也证实了 ，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗具有显-著的协同作用，因此，我们将 CDK4/6 抑制剂看做乳腺癌内分泌治疗药物。

目前已上市的 CDK4/6 抑制剂药物有 3 种，分别为：Palbociclib（哌柏西利，辉瑞，国内已上-市）、Ribociclib（诺华，FDA 上市，国内未上市）、Abemaciclib（礼来，FDA 上市，国内未上-市）。

哌柏西利 是最早上-市，也是应用最广的 CDK4/6 抑制剂，其在临床上开展名为 PALOMA 的临床试验，如今已经报道的临床试验已经报道的有 3 项，相关研究结-果主要如下：

* PFS：无进展生存期

根据以上临床试验结果，CSCO 乳腺癌诊疗指南（2020 版）推荐意见如下：

哌柏西利推荐的剂量为 125 mg/天，连用 21 天后停 7 天，联用的 AI 需每天服用。

哌柏西利最常见的不良反应为 中性粒细胞减少，3/4 级中性粒细胞减少可达到 54%，这与药物作用机制密切相关，对细胞周期阻断，同时对增殖活跃的中性粒细胞，也有显-著的影-响。

但是，中性粒细胞减少多为自限性。

如果出现 3 级中性粒细胞减少且恢复时间较长（＞1 周），或在停药后继续治疗的第 1 天复发，需考虑降低剂量。

第一次降低剂量为 100 mg/天，第二次降低剂量 75 mg/天，如需进一步降低，则终止使用该药。