中国癌症患者测序指南(2019)

1。 是否需要测序？

2。耐药以后是否应该再次测序？

3。应该选择什么测序公司和什么样的测序服务？

为了说明中国临床测序和治疗指南之间巨大的差距，我举出三个事实。

第一个事实，不管胰腺癌/胆管癌/胆囊癌患者测序的结果是什么，中国医生使用的治疗方案都是一样的， 既然如此，中国医生就不应该让这些癌症患者测序，因为测序结果对治疗没有任何影响。

第二个事实，对于肠癌患者，测序的结果对癌症患者的治疗也几乎没有任何影响，因为医生并不会对BRAF/KRAS驱动的肠癌给予靶向治疗，也不会给MSI-H的病人使用PD1抗体治疗，因为指南里面没有写， 这样说来，中国医生给肠癌患者测序也没有意义，因为医生并不会根据测序结果的不同而修改治疗方案。

第三个事实，对于乳腺癌的患者，不管测序结果是什么，中国医生也不会根据测序结果而修改治疗方案，所以中国医生给乳腺癌患者测序也没有任何意义。

我这样写并不是要否定测序的意义，而是需要让患者了解到中国医学界的现状。如果一个医生让患者去测序，然后他根本就不打算根据测序报告的结果来指导患者的治疗，那么测序的意义何在？医院创收的手段还是过度医疗？

如果说中国有一百万的癌症患者，每人都花一万元去测序，这就是一百亿的市场。测序公司群雄逐鹿，就是为了争夺未来这一百亿市场的大蛋糕， 这就是背景。

对于一家医院来说，假定一年接诊一千个癌症患者，如果说每个癌症患者都花一万元去测序，那么这家医院一年就有一千万的测序商品价值放在那里。现在你们应该能理解为什么医院要自己测序，因为不想这一千万的肥水流入外人田。

“天下熙熙，皆为利来；天下攘攘，皆为利往。“

有句话叫“天地不仁，以万物为刍狗“， 我修改一下， ”如果医生不仁，就会以患者为刍狗。“

我是中国医学界之友，因为我在知乎上传授最先进的癌症医学知识，同时我也是中国医学界之敌， 因为我动了很多医院和医生通过测序创收的蛋糕。

我是中国癌症患者之友，因为我帮助了很多的癌症患者，同时我也是中国癌症患者之敌， 因为我打破了他们对疟疾治癌，狗药治癌，CART治癌，免疫细胞回输治癌等种种美好的幻想。

我每救一个患者，就会得罪几个人。我救一千个患者，会得罪几千人。 我救一万个患者，会得罪几万人。论到救人之多，知乎上无人能与我相比，论到树敌之多，知乎上也无人能与我相比，各种利益冲突就是背后的深刻原因。

啰啰嗦嗦的写了这么多，下面开始进入正题， 这篇文章我会不断修改补充， 如果你的癌症不在我覆盖的范围里面，请你谅解。

脑部肿瘤：因为PD1抗体无效，CART无效， 疫苗无效， 所以脑部肿瘤患者检测微卫星不稳定MSS和TMB没有意义，另外肿瘤新抗原没有意义。注意，因为血脑屏障的原因，外周血检测是无法检测脑部肿瘤的。这里我就说三个结论：第一，脑部肿瘤患者不能使用外周血测序，只能使用组织测序。第二，脑部肿瘤患者全外显子测序没有意义，几百个基因的大panel足够了。第三，脑部肿瘤患者的MGMT基因DNA甲基化检测是必须要做的检测。

胰腺癌：93%的患者都是KRAS基因突变驱动，剩下7%是各种DNA修复基因突变驱动。如果你要听医生的话治疗，你不需要测序，因为不管结果是什么，治疗的方案都是一样的化疗。如果医生让你测序，你需要质问他，测序的结果对你有用吗？

肠癌：肠癌测序主要是为了了解两件事，第一，患者是否是微卫星不稳定或者超级突变体， 如果是，就可以使用PD1抗体治疗，如果不是，就不能使用PD1抗体治疗，因为有效率是0. 第二，患者是否是BRAF突变，如果是，可以使用靶向治疗。

同样，如果医生让你测序，你需要问他， 如果自己是微卫星不稳定或者超级突变体，他会超越指南给你使用PD1抗体吗？ 如果自己是BRAF突变阳性， 他会超越指南给你使用BRAF靶向治疗吗？如果他不能给你这样的承诺，那测序的意义何在？

乳腺癌：如果按照指南，中国的乳腺癌患者测序也是没有意义的。

对于ER受体阳性的患者，PIK3CA突变意味着可以患者在激素治疗的继承上使用PIK3CA抑制剂， 但是PIK3CA抑制剂并没有在中国上市， 所以医生不会修改方案。如果有ESR1雌激素受体耐药突变，医生不会修改激素治疗的方案。如果病人出现FGFR这样对CDK抑制剂帕博西林耐药的突变，医生也不会修改方案。这就是为什么中国的乳腺科医生会告诉ER受体阳性乳腺癌病人测序没有意义的原因，不是说测序本身没有意义，而是中国的医生不会根据测序结果来改善治疗方案。

下面我具体举个例子说明一下， ASCO官网报道了FDA批准Foundation One CDX用于ER阳性乳腺癌患者的PIK3CA突变检测，目的是为了让PIK3CA突变阳性的患者在激素治疗的基础上使用PIK3CA抑制剂Alpelisib来延长病人的生存期。我相信未来Alpelisib获批进入中国市场后，这PIK3CA突变检测一定会进入中国乳腺癌治疗指南，不过我预期时间估计需要在5年之后了。而在我指导下的中国ER阳性PIK3CA突变乳腺癌患者，已经领先FDA和NCCN指南开始使用Alpelisib, 领先中国临床实践至少5年时间。因为病人等不起这5年。

FDA Approves FoundationOne CDx as a Companion Diagnostic for Alpelisib/Fulvestrant Treatment in Breast Cancer

HER2阳性的乳腺癌患者测序有意义吗？ 其实也没有，因为医院就会给你做个HER2的免疫组化，看到三个加号就给你使用赫赛汀单抗， 耐药以后再看要不要试T-DM1. 指南里面没有写需要通过测序找出耐药的原因，所以所有的HER2阳性乳腺癌病人都按照流水线往下走，直到治愈或者人生的尽头。

三阴乳腺癌就更简单了，发病的基因突变机制至少有20种，绝大多数都没有靶向药物。测序了又如何？指南里面没有写怎么治疗，所以医生会认为三阴乳腺癌测序就是过度医疗。告诉患者这个真理的医生还是不错的，至少没有让患者多花冤枉钱。

肺癌：肺癌是必须测序的，这是写在指南里面的。

第一个问题来了，患者以后要不要使用PD1抗体治疗？如果要， 这样治疗决策的依据是什么？

首先患者需要获取微卫星不稳定MSS，肿瘤突变负荷TMB， 还有PD-L1的免疫组化检测结果，而医院的几个基因测检测产品，或者说测序公司的肺癌小panel, 是达不到这个要求的。

其次，患者是否存在STK11这样对PD1抗体治疗耐药的突变？

这就是肺癌患者和医院决裂的开始，不为患者着想的医生，根本就不会为患者考虑后面使用PD1抗体所需要的大panel检测，一开始就把患者珍贵的组织切片给用完了, 后面患者想知道MSS/TMB数据和STK11基因突变情况的时候就抓狂了。

写完这篇文章才几个小时，我就收到一个在全国排名前五的肿瘤医院就诊的肺癌患者的咨询案例，患者的组织测序就检测了十几个肺癌相关基因，发现是KRAS G12C突变，化疗无效后使用PD1抗体治疗，结果进展。如果这个病人检测发现有STK11突变，就可以在第一时间排除使用PD1抗体的选择， 少走弯路。

注意，这些是指南里面没有写的，这些重大的医疗决策其实不是患者的责任，而是医生的责任。有良心的医生会替患者考虑后面使用PD1抗体治疗的可能，没良心的医生就可以想怎么干怎么干了，所以我才说如果医生不仁就会以患者为刍狗。

黑色素瘤：要确认的是BRAF/KRAS/NRAS/NF1突变驱动，然后还有微卫星不稳定和TMB，因为现在对黑色素瘤患者使用PD1抗体治疗已经是常规的治疗方案，那么获取以上数据就非常重要了。

滑膜肉瘤，尤文肉瘤，类血管上皮肿瘤等融合基因驱动的软组织肉瘤：

这些软组织肉瘤都是由融合基因驱动，如果全外显子测序或者大panel测序产品不包括驱动这些疾病的相关融合基因的检测，那么这样的患者做基因测序没有任何意义。同样，这不是患者的责任，这是医生的责任。

卵巢癌：大约一半的卵巢癌患者是由染色体结构异常造成发病的，这意味着就算患者一开始就使用全外显子测序也只有一半患者能发现驱动突变， 这就是为什么我要求卵巢癌患者一开始就必须使用全外显子测序联合融合基因检测的原因。

其他癌症稍后我会补上。

第二个问题，发现靶向突变治疗耐药以后怎么办？

有组织就使用组织测序，实在没有组织就使用血液测序，后者有漏检的可能。找出耐药的原因， 然后修改治疗方案。

下面我说一下第三个问题，测序公司和测序产品的选择。

如果只能使用血液测序，那么现在我只推荐燃石的深度10000X的外周血520基因测序。达不到这个测序深度的血液测序产品我一概不推荐，包括华大基因在内。

组织测序：

可以测序的公司有很多，华大，思路迪，泛生子，世和，臻和，精科，普瑞基准，金橡等等。

对于乳腺癌和卵巢癌患者，同源重组缺陷HRD极为重要，你们的测序产品中必须包含这一项检测，所以大部分测序公司已经出局，剩下的只有华大和我推荐的那家小公司， 这就是战略眼光的问题。

全外显子测序：

几百个基因的大panel组织测序的基本测序深度要求是1000X，低于这个标准全部不合格。

几百个基因的大panel血液测序的基本测序深度要求是10000X，低于这个标准全部不合格。

组织全外显子的基本测序深度要求是500X，低于这个标准全部不合格。

根据性价比，我个人喜好的公司有三家：华大，思路迪和那家小公司。除此之外，测序质量稳定可靠的有燃石，世和，泛生子和臻和。

我目前不要求国内的测序公司能作出正确的药物推荐，我只要求你们检测出该检测出的基因突变并按照正确的格式出具检验报告就可以了。有组织就不能使用血液，能使用大panel测序就不要使用小panel测序, 因为现在已经进入PD1抗体免疫治疗的时代了，小panel测序因为不能检测微卫星不稳定MSI和肿瘤突变负荷TMB现在应该被淘汰掉。

最后说一句，人在江湖，身不由己，癌症患者一旦选定了医院和医生，测序这件事很多时候就做不了主了，最重要的就是三件事：第一，不该做的测序就不要测序，比如尤文肉瘤或者滑膜肉瘤， 做FISH检测就可以了；第二，该用组织测序的就不要用血液，比如脑部肿瘤；第三，该用几百个基因大panel测序的，就不要使用几个基因或者几十个基因的小panel测序， 因为组织切片非常珍贵，用完了就没有了，而血液测序永远没有组织测序准确。

人生不易，癌症患者努力求生的时候，我希望医生也多为患者想想，照着指南做不错，但是每一个癌症患者都是一条珍贵的人命，人在做，天在看。