靶向“高能”肿瘤 免疫疗法FLX475有望造福特定胃癌/肺癌患者

日前，2018年度生物技术“猛”公司RAPT Therapeutics（曾名FLX Bio）宣布与韩国的Hanmi Pharmaceutical公司达成数额可高达1.18亿美元的研发合作。Hanmi公司将获得RAPT公司的主打口服癌症免疫疗法FLX475在韩国和中国的研发权益，将在韩国和中国进行FLX475的1/2期临床试验和治疗胃癌患者的2期临床试验，辅助RAPT公司展开的全球性临床试验。

FLX475到底如何激发免疫系统消灭癌细胞？为何中国的特定癌症患者尤其可能从这一疗法中获益？

免疫系统与癌细胞——“猫和老鼠”的游戏

看过经典动画“猫和老鼠”（又名汤姆和杰瑞，Tom and Jerry）的人们可能都还记得动画的两位主角汤姆猫和杰瑞鼠之间对抗中使出的层出不穷的手段。一定程度上讲，癌细胞与免疫系统之间也在上演一场“猫捉老鼠”。免疫系统在发现癌细胞之后，会采取多种手段来消灭癌细胞，其中重要手段是通过激活识别癌细胞的CD8阳性T淋巴细胞。这些淋巴细胞能够迁移到癌症组织中，杀死癌细胞。

而癌细胞也“使出浑身解数”，逃避免疫细胞的“追杀”。比如，它们会表达抑制T细胞激活的免疫检查点蛋白（例如PD-L1），让T淋巴细胞失活。针对免疫检查点蛋白开发的抑制剂（例如PD-1抑制剂Keyturda和Opdivo，以及PD-L1抑制剂Tecentriq和Imfinzi）给癌症治疗带来了革命性的变化，成为目前癌症治疗的支柱之一。

然而，癌细胞还有多种抑制免疫反应的手段，其中，肿瘤微环境是抑制T细胞活性的另一大重要因素。癌细胞可以释放趋化因子（chemokines），募集调节型T细胞（Treg）从血液中迁移到肿瘤微环境中。Treg的作用是抑制CD8阳性T细胞的激活，它们和其它免疫抑制性细胞是构成肿瘤微环境免疫抑制特性的重要原因。

RAPT公司的研究人员发现，有些肿瘤组织中虽然充满了CD8阳性T细胞，但是同时也聚集着很多Treg细胞。他们称这些肿瘤为“高能”肿瘤（“charged” tumor）。如果能够降低Treg细胞的数目，是不是就可以“引爆”这些“高能”肿瘤，让CD8阳性T细胞发挥它们的威力？

FLX475就是这样的一款“first-in-class”口服癌症免疫疗法。

FLX475——针对“高能”肿瘤的癌症免疫疗法

Brian Wong博士介绍说，FLX475是一款阻断Treg细胞表面的CCR4受体的口服小分子药物。肿瘤细胞为了吸引Treg细胞从血液中迁移到肿瘤微环境中，会释放趋向因子CCL22和CCL17。这些趋向因子通过与CCR4受体结合，吸引Treg细胞迁移到肿瘤微环境中，抑制CD8阳性T细胞的活性。

FLX475通过与CCR4受体结合，减少Treg细胞向肿瘤微环境的迁移，改变了肿瘤微环境中Treg细胞和CD8阳性T细胞之间的平衡，恢复CD8阳性T细胞杀伤癌细胞的能力。与其它靶向Treg细胞疗法的不同之处是，这款疗法不会杀死Treg细胞和导致Treg细胞耗竭，因此它不会影响Treg细胞在身体其它部分的功能。

那么有哪些癌症患者携带着FLX475针对的“高能”肿瘤呢？能够找到这些患者是RAPT公司与Hanmi公司达成研发合作的原因之一。

第一种导致癌症的人类病毒与“高能”肿瘤

50多年前，英国科学家Anthony Epstein， Yvonne Barr和Burt Achong在《柳叶刀》上发表里程碑式的研究，描述了第一种能够导致癌症的人类病毒。这一病毒后来被命名为Epstein-Barr病毒（EBV）。后续研究发现，EBV与多种特定癌症类型相关，其中包括在中国更为常见的鼻咽癌和胃癌。

而且，EBV逃脱人体免疫系统“追杀”的一个方法也是通过募集Treg细胞。例如，EBV能够提高被感染的人类B细胞中CCL17和CCL22的表达，从而构建“高能”肿瘤。因此，携带“高能”肿瘤的胃癌和鼻咽癌患者尤其可能从FLX475治疗中获益，这些患者在亚洲国家更为常见。

“虽然我们在进行全球性临床试验，不过能够接触到的‘高能’肿瘤患者仍然有限，”Wong博士说：“而这一合作能够让我们把这一疗法带给更多患者。”

病毒相关癌症患者是携带“高能”肿瘤的重要患者群体，那么还有哪些癌症患者可能携带这些“高能”肿瘤呢？

进军肺癌——如何将治疗向治愈转变？

Wong博士表示，RAPT公司利用其独有的技术平台对不同癌症类型患者的遗传信息进行了分析，分析结果表明，非小细胞肺癌（NSCLC）患者是最有可能携带“高能”肿瘤的癌症类型之一。肺癌是世界上，也是中国导致癌症死亡的首要因素。癌症免疫疗法在治疗肺癌方面已经取得了显着进展。默沙东公司开发的重磅PD-1抑制剂Keytruda近一年里在中国三度获批一线治疗NSCLC患者。

然而，PD-1/PD-L1抑制剂会导致癌细胞提高CCL17和CCL22的表达，从而吸引更多Treg细胞进入肿瘤微环境，抑制CD8阳性T细胞的活性。这是肿瘤细胞逃避免疫系统攻击的适应方式，也为FLX475提供了进一步提高疗效的机遇。将FLX475与PD-1抑制剂联用，有望进一步增强抗肿瘤免疫反应。目前，RAPT公司计划的临床试验中包括将FLX475与Keytruda联用，治疗特定癌症患者的临床试验。除了FLX475以外，该公司还在开发其它增强抗癌免疫反应的创新疗法，包括GCN2和HPK1抑制剂。

谈及如何为患者更快地开发出更好的疗法，Wong博士表示发现能够带来显着临床疗效的创新靶点非常重要，然而利用生物标志物对患者群体进行分析，找出最能够从创新疗法获益的患者亚群也是提高临床开发成功率的关键因素之一。FLX475的研发道路正体现了这些原则。

发现正确的疗法组合，不但能够直接杀死癌细胞，而且可以释放免疫系统的全部潜力，激发并且维持有效的抗癌免疫反应。Wong博士表示，这是将肺癌的治疗模式从治疗转向治愈最具前景的途径。