4种胃癌新分子亚型详细解读

     《自然》（Nature）杂志在线发表了一项重要研究发现：作为美国癌症基因组图集（TCGA）计划的一部分，研究者通过对295份原发性胃癌样本进行分子评估，鉴定出了4种胃癌分子亚型。研究者认为，这将为胃癌患者分层和靶向治疗临床试验提供广阔的应用前景。

　　TCGA研究者发现的4种胃癌分子分型具体如下

　　①爱泼斯坦-巴尔（Epstein-Barr）病毒（EBV）阳性型肿瘤：约占胃癌的9%，表现为较高频率的PIK3CA基因突变和DNA极度超甲基化，以及JAK2、CD274（也称PD-L1）和PDCD1LG2（也称PD-L2）基因扩增。

　　②微卫星不稳定型肿瘤：约占22%，表现为重复DNA序列突变增加，包括编码靶向致癌信号蛋白的基因突变。

　　③基因稳定型肿瘤：约占20%，其组织学变异弥漫且丰富，RHOA基因突变或RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合现象多见。

　　④染色体不稳定型肿瘤：此类肿瘤占胃癌的比例近一半，表现为显著异倍体性及受体酪氨酸激酶的局部扩增。

　　为深入阐述这4种胃癌新分子分型的诞生及临床意义，本报特约TCGA研究组主要负责人之一、美国系统生物研究所的什穆列维奇（Shmulevich）教授，以及研究组成员、美国M.D.安德森癌症中心的张微教授对此研究进行详细解读。

　　1.染色体不稳定（CIN）型

　　好发于胃食管结合部或贲门，多属Lauren分型中的肠型，特点为TP53基因突变多见，显著异倍体性，表皮生长因子受体（EGFR）基因扩增致EGFR（PY1068）磷酸化水平升高，受体酪氨酸激酶（RTK）基因局部扩增。

　　张微教授：在CIN型胃癌中，存在可靶向的RTK基因扩增。由于此型中VEGFA基因扩增多见，抗血管生成作用明显。靶向VEGFR2的抗体ramucirumab对此型胃癌可显示出抗肿瘤作用，而其疗效是否由VEGFA基因扩增决定则有待验证。

　　2.微卫星不稳定（MSI）型

　　好发于胃窦或幽门，多见于女性，初诊年龄偏高（中位年龄72岁）。特点为重复DNA序列突变增加，包括编码靶向致癌信号蛋白的基因突变；有胃型CIMP、MHL1超甲基化。

　　张微教授：在MSI型胃癌中，未发现MSI型结直肠癌中的BRAFV600E基因突变，取而代之的则是可靶向的PIK3CA、ERBB3、ERBB2和EGFR基因突变。

　　3.基因稳定（GS）型

　　好发于胃窦或幽门，初诊年龄偏低（中位年龄59岁），其组织学变异多属Lauren分型中的弥漫型，特点为CDH1、ARID1A、RHOA基因突变或RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合现象（CLDN18-ARHGAP融合）多见。

　　张微教授：GTP酶中的RHO家族可调节肌球蛋白动力及包括黏附、增殖和生存在内的细胞行为。此外，RHOA信号通路与肿瘤细胞侵袭和转移密切相关。当RHOA表现为与GTP结合的活化形式时，可作为ROCK1、mDIA和蛋白激酶N等的效应器，调控以肌动蛋白-肌球蛋白为基础的细胞收缩和运动，以及激活STAT3以促进肿瘤形成。结构制图（structralmapping）分析显示RHOA基因突变可能集中于RHOA与ROCK1等相互作用的两个相邻的氨基末端区域内，且可激活下游的RHOA信号。重复性基因结构改变的发现进一步提示了胃癌中RHOA通路的重要性，染色体内部CLDN18（表达细胞间紧密连接黏附蛋白）和ARHGAP26[表达GTP酶活化蛋白（GAP），有助于RHO-GTP酶转化为GDP形式，以增强细胞动力]易位也被发现。这些关键基因突变与融合的确定将为胃癌未来药物开发提供重要线索。

　　4.爱泼斯坦-巴尔（Epstein-Barr，EBV）病毒阳性型

　　好发于胃底或胃体，多见于男性，特点为较高频率的PIK3CA、ARID1A和BCOR基因突变，DNA极度超甲基化[极度EBV-CpG岛甲基化表型（CIMP）、CDKN2A启动子超甲基化]，JAK2、CD274和PDCD1LG2基因扩增，致PD-L1和PD-L2免疫抑制蛋白过表达。

　　张微教授：此亚型突出了胃癌的病毒起因，9%的胃癌恶性上皮细胞内可发现EBV。EBV型胃癌较其他癌症（如结直肠癌、子宫内膜癌及胶质母细胞瘤）有更高的DNA超甲基化水平（如CIMP），且PIK3CA基因突变频率高，80%有非沉默的PIK3CA突变，而其他亚型则罕见此突变（3%~42%）。在EBV阴性型胃癌中，绝大多数PIK3CA突变发生于激酶区（外显子20），而在EBV型中则多为散发。EBV阳性和阴性型胃癌对于PI3K抑制剂的疗效反应将成为未来研究工作重点。此外，此型胃癌中，可作为增强抗肿瘤免疫反应靶点的免疫抑制蛋白PD-L1/2水平升高，提示PDL1/2拮抗剂可成为此类患者的治疗新选择。

　　如何评价新分型对未来工作的意义？

　　张微教授：TCGA研究组希望此工作能为探索和提炼胃癌分子分型提供有价值的基础和动力，从而为患者制定个性化治疗方案，显著降低死亡率，提高生存率。此外，《自然基因》杂志（NatGenet）近期发表的两篇文章提到，RHOA突变也可见于亚洲胃癌患者，这为今后中国的研究提供了乐观的前景。

　　Shmulevich教授：此次由TCGA首先开发的、基于胃癌的大规模分子分类与分析，能够引领临床研究者，同时也帮助患者，向扫清癌症致命阴影的目标迈出了更加坚实的一步。