复旦肿瘤多学科专家，共话HER2阳性胃癌的研究进展和临床实践

来源:觅健 2019-11-20 10:12:19

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关键词：her2阳性

（左起：郭伟剑教授、盛伟琪教授、张文明教授）

编者按：随着肿瘤分子分型诊断、多学科协作等新理念越来越受到临床关注，HER2阳性胃癌的诊断和治疗过程，需要内科、外科、内镜科及病理科的通力协作。本站特邀复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科郭伟剑教授、病理科盛伟琪教授及内镜科张文明教授，从多学科角度介绍和总结HER2阳性胃癌的研究进展和临床实践。

提问：请简要介绍一下HER2对胃癌预后评估的意义以及针对HER2阳性胃癌的抗HER2靶向治疗相关研究进展。

郭伟剑：HER2阳性对于胃癌预后的价值仍有争议。不同于乳腺癌，有些研究结果显示HER2阳性的胃癌预后不良，另一些则有相反的结果。HER2阳性胃癌可能发生治疗抵抗，理论上在化疗基础上需要联合抗HER2的靶向治疗以提高疗效。

针对HER2阳性胃癌的靶向治疗目前唯一成功的就是HER2抗体——曲妥珠单抗（赫赛汀）；而拉帕替尼、T-DM1、帕妥珠单抗等治疗HER2阳性乳腺癌有效的药物用于HER2阳性胃癌的治疗研究均失败了。赫赛汀是胃癌中唯一抗HER2有效、可明显提高疗效的分子靶向药物，已成为标准治疗。对胃癌有效的靶向药物很少，多项靶向药物的临床试验都失败了；目前除了赫赛汀之外，雷莫芦单抗和阿帕替尼这两个抗新生血管药物对晚期胃癌也有治疗作用。

提问：肿瘤内科医生在进行早期患者术后辅助治疗、晚期患者药物治疗之前，需要普外科、消化内科等首诊医生，以及病理、内镜、影像等专科医生提供哪些有价值的协助？

郭伟剑：对于HER2阳性的晚期胃癌，HER2抗体赫赛汀可以明显提高疗效；多数的可手术胃癌出现术后的复发转移也成为晚期胃癌。但HER2的阳性检出率很低，国外约20%，国内仅为10%左右。造成我国HER2阳性检出率较低的原因可能与样本未能及时固定等因素有关。因此，提高HER2检测效率也是HER2阳性胃癌临床诊治的重要内容。这要求胃镜及手术标本的正确取材和及时固定；要求病理科医师严格按照指南规定的标准流程进行HER2检测。在多学科支持下，准确的HER2判定对指导病人的治疗至关重要。

提问：您如何看待HER2的重复检测？

郭伟剑：我们应该客观看待HER2重复检测的问题，这与胃癌特点及国内检测现状直接相关。一是国内的HER2阳性检出率低（仅约10%）会影响治疗效果，我们做一些重复活检与检测可以提高检测的正确性与检出率；二是胃癌的异质性明显，取材的不同部位或不同的转移部位可能存在HER2的不同表达，抗HER-2治疗后也可能发生HER-2表达的改变，重复活检可以为胃癌的研究与治疗提供数据与参考。此外，在目前赫赛汀的价格大幅下降并进入医保目录，更多的病人可以用得起的前提下，一定程度的重复检测可以让一些应该有机会治疗的病人不要失去治疗的机会。因此，必要的重复活检是需要的。

提问：根据目前国内HER2检测相关指南共识的要求，在胃癌样本HER2检测的标准流程中，需要抓住哪些最关键的步骤？

盛伟琪：胃癌样本HER2检测的所有流程都很重要，因为免疫组化的检测过程本身就是多步骤的过程，需要多部门、多人员的共同协调和质控。如果就目前的质控而言，最重要的步骤是标本固定，指南要求标本离体半小时之内必须固定。对于操作有困难的医院，我们建议标本离体一小时之内固定。固定的方式建议钉板固定，这可以使标本充分暴露。规范、及时的固定是获得高质量的HER2检测标本的前提。其次，包括检测过程中的各个部门需做好质控，如全自动的免疫组化检测中，全自动仪器的校准也是重要步骤。而之后的医生判读步骤，经过规范培训可以得到保障。

提问：由于肿瘤异质性及活检取材等客观因素，临床中时有发生活检小样本与切除肿瘤大样本HER2检测结果存在差异。如何规范病理检查工作以及协调临床内外科、内镜室等相关科室，以最大程度减少大/小样本差异的发生。

盛伟琪：就判读标准而言，活检小样本与切除肿瘤大样本是不同的，活检标本中只要取得连续的5个活检细胞表达程度，就可以判读为HER-2的不同状态；而手术标本则要求达到10%的肿瘤成分的表达程度才能给予相应的判读。相对而言，活检标本的要求更低，肿瘤细胞表达的比例更少。

大/小样本检测结果的差异有以下几方面原因：首先，活检小样本取得后数分钟就可以得到固定，但手术标本离体后的固定时间相对较长，这是目前活检小样本与切除肿瘤大样本HER2检测结果存在差异的最主要原因；其次是胃癌的异质性，活检样本仅是胃癌病理的小部分，而手术病理看到的肿瘤全貌，小部分不能代表全貌，这可能也是差异的原因。

为了减少差异，可以同时获取活检小样本及手术大样本，两种样本均检测HER2，这对学术、技术层面上理解差异都有重要指导作用。而临床、内镜、病理医师都要认识到胃癌HER2检测的重要性，包括如何理解及向病人解释这种差异都十分重要。

提问：近年来消化内镜技术发展迅速，在消化道疾病诊治中的作用明显扩大；请您谈谈胃镜在胃癌诊断和治疗应用中有哪些方面是其他方法无法比拟，以及在哪些方面的应用发生巨大变化？

张文明：在过去的胃癌诊断中，CT、钡餐等影像学检查占有重要地位；随着内镜技术的引入和发展，促使肿瘤的诊治标准也有所提高。肿瘤的诊断不仅要求有典型的影像学特征，还需要有明确的病理诊断。在获取病理方面，胃镜有着其他影像学检查（包括CT、MRI、PET/CT等）无法比拟的优势。一是可以直观的看到病灶及周边组织，可能为病人提供早期治疗的机会；而更为重要的是可以取得病理。

对于晚期肿瘤病人，胃镜除了获取病理诊断外，还可以进行免疫组化及分子检测、分子分型判定，为化疗、靶向治疗、免疫治疗等提供了治疗依据与指导。随着内镜技术的发展进步，使得过去需要反复取材的粘膜、粘膜下早期病变的诊断更为容易，甚至可以直接进行内镜下治疗，使部分患者避免了创伤较大的传统手术治疗。

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